Integrace molekulární onkologie a in silico metod pro návrh preventivních opatření v chemoterapii nádorů prsu

Abstract

Karcinom prsu, geneticky heterogenní onemocnění, zůstává u žen hlavní příčinou úmrtí, a přestože mortalita postupně ale pomalu klesá, incidence opětovně roste. Terciární a kvartérní prevence se zabývá studiem genetických rozdílů u pacientů a účinků chemoterapie. Základní hypotéza pro tuto práci vychází z předpokladu evolučně, populačně a funkčně odlišných genetických variant v lidském genomu, které jsou veřejně dostupné v celosvětových databázích a využitelné pro další studie. Hypotéza je již využívaná v řadě bioinformatických nástrojů a hlavním cílem této disertační práce bylo studium dostupných databází a bioinformatických nástrojů k usnadnění zpracování velkého množství farmakogenomických dat. Prostřednictvím masivního paralelního sekvenování jsme u českých pacientek s karcinomem prsu vyhodnotili časté zárodečné kódující a nekódující varianty panelu složeného z 509 genů, které mají vztah k metabolismu a eliminaci léčiv, k funkci buněčné smrti či signálních drah v klinické onkologii, za pomoci nových in silico nástrojů a zavedených farmakogenomických databází. Prioritizované varianty byly technicky a klinicky validovány na souboru 805 pacientek. Asociace rs2227291 v ATP7A, rs2293194 v KCNAB1 (u pacientek v časném stadiu) a rs4376673 v DFFB s odpovědí na neoadjuvantní cytotoxickou léčbu poskytují...

Breast cancer, a genetically heterogeneous disease, continues to be the leading cause of death among women. Although the mortality rate is gradually declining, the incidence is once again on the rise. Tertiary and quaternary prevention focus on studying genetic differences among patients and the effects of chemotherapy. The primary hypothesis for this research is based on the evolutionary, population, and functional differences in genetic variants within the human genome. This hypothesis is already employed in numerous bioinformatics tools. The main objective of this dissertation work was to study available databases and bioinformatics tools to facilitate the processing of extensive pharmacogenomic data. Through massive parallel sequencing, we evaluated frequent germline coding and non-coding variants in a panel of 509 genes related to drug metabolism and elimination, cell death functions, or signaling pathways in oncology among Czech breast cancer patients using novel in silico tools and established pharmacogenomic databases. Prioritized variants were technically and clinically validated in a cohort of 805 patients. The association of rs2227291 in ATP7A, rs2293194 in KCNAB1 (in early-stage patients), and rs4376673 in DFFB with response to neoadjuvant cytotoxic therapy provides new targets for...