Pharmacological modulation of endoglin expression in the liver in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis

Abstract

Játra hrají ústřední roli v lidské fyziologii a jejich zranitelnost vůči metabolickým poruchám, jako je nealkoholická steatohepatitida (NASH), podtrhuje potřebu účinných terapeutických zásahů. Tato práce zkoumá potenciál M1043, monoklonální protilátky cílené na endoglin (ENG), při zmírňování poškození jater spojeného s progresí NASH. ENG, je koreceptor pro transformující růstový faktor (TGF)-β, který se podílí na různých patologických procesech, včetně fibrózy a angiogeneze. U NASH jsou pozorovány zvýšené hladiny solubilního ENG (sENG) a transmembránového ENG, což naznačuje jeho zapojení do progrese onemocnění. Kromě toho hrají intracelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1) a vaskulární adhezní molekula-1 (VCAM-1) klíčovou roli v zánětu a endotelové dysfunkci, což jsou klíčové rysy NASH. V této studii byli myší samci rozděleni do kontrolní skupiny, skupiny (vysokotukové diety) CDAA+rat IgG a skupiny CDAA+M1043, přičemž poslední dvě skupiny byly krmeny CDAA- HFD vyvolávající změny NASH. Myši byly po dobu čtyř týdnů léčeny přípravkem M1043 a vzorky jater byly analyzovány na expresi proteinů ENG, ICAM-1 a VCAM-1. Výsledky ukázaly, že CDAA-HFD vyvolala poškození jater, což se projevilo zvýšením jaterních enzymů a zvýšenou expresí ENG, ICAM-1 a VCAM-1. Důležité je, že podávání M1043 významně zabránila...

The liver plays a central role in human physiology, and its vulnerability to metabolic disorders such as non-alcoholic steatohepatitis (NADH) underscores the need for effective therapeutic interventions. This thesis investigates the potential of M1043, a monoclonal antibody targeting endoglin (ENG), in mitigating liver injury associated with NASH progression. ENG, a coreceptor for transforming growth factor (TGF)-β, is implicated in various pathological processes, including fibrosis and angiogenesis. Elevated levels of soluble ENG (sENG) and transmembrane ENG are observed in NASH, suggesting its involvement in disease progression. Additionally, intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cellular adhesion molecule-1 (VCAM-1) play crucial roles in inflammation and endothelial dysfunction, key features of NASH. In this study, male mice were divided into control, choline-deficient L-amino acid defined high fat diet (CDAA)+rat IgG, and CDAA+M1043 groups, with the latter two groups fed a CDAA- HFD inducing NASH changes. Mice were treated with M1043 for four weeks, and liver samples were analyzed for protein expression of ENG, ICAM-1, and VCAM-1. Results showed that CDAA-HFD induced liver injury, as evidenced by elevated liver enzymes, and upregulation of ENG, ICAM-1, and VCAM-1. Importantly,...