Studium mechanismů maligní transformace adenomů tlustého střeva a konečníku v karcinom

Abstract

Souhrn Kolorektální adenomy (CRA) představují prekancerózy pro vznik kolorektálního karcinomu (CRC), onemocnění, se kterým je celosvětově spojený až jeden milion úmrtí ročně. V současnosti jsou v klinické a diagnostické praxi zavedeny jen dva biomarkery (karcinoembryonální antigen (CEA) a karbohydrátový antigen 19-9 (CA 19-9)), určené pro odhalení přítomnosti CRC, ale žádný neslouží k detekci jejich prekurzorů. Přitom včasná detekce pacientů s CRC je klíčová pro snížení mortality tohoto onemocnění. Cílem této disertační práce byl výzkum prekancerózních stádií CRC a hledání markerů, které by identifikovaly jak začínající formování CRA ze zdravé sliznice, tak přechod CRA v adenokarcinom. Aby bylo možno tyto cíle splnit, bylo třeba prozkoumat genetické pozadí CRA tkáně na několika úrovních: I) genovou expresí celého traskriptomu izolovaného z CRA, II) metylačního profilu DNA izolované z CRA, III) chromozomální nestabilitu celého genomu CRA zahrnujícího i délku telomer a množství mitochondriální DNA, a IV) mutačního profilu genů spojených s tumorigenezí v DNA izolované z CRA. Hlavními výstupy této disertační práce jsou: I) Na základě analýzy transkriptomu a metylačního profilu bylo navrženo šest kandidátních genů (MMP7, MMP1, CLDN1, CLDN2, ETV4 a TACSTD2) indikujících přechod zdravé tkáně v CRA a jeden z nich,...

Colorectal adenomas (CRA) represent precancerous lesions for the development of colorectal cancer (CRC), a disease associated with up to one million deaths worldwide annually. Currently, only two biomarkers (carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9)) are established in clinical and diagnostic practice for detecting the presence of CRC, but none for detecting their precursors. However, early detection of CRC patients is crucial for reducing mortality from this disease. The aim of this dissertation was to investigate the precancerous stages of CRC and search for markers that would discriminate both the initiation of CRA formation from healthy mucosa and the transition from CRA to adenocarcinoma. To achieve these goals, it was necessary to explore the genetic background of CRA tissue on several levels: I) gene expression of the entire transcriptome isolated from CRA tissue, II) methylation profile of DNA isolated from CRA, III) chromosomal instability of the entire genome of CRA including telomere length and mitochondrial DNA content, and IV) mutation profile of genes associated with tumorigenesis in DNA isolated from CRA. The main outputs of this dissertation are: I) Based on transcriptome analysis and methylation profiling, six candidate genes (MMP7, MMP1, CLDN1, CLDN2,...