Neurogenetické, biochemické a kognitivní aspekty familiární a sporadické formy amyotrofické laterální sklerózy v populaci České republiky

Abstract

Neurogenetické, biochemické a kognitivní aspekty familiární i sporadické formy amyotrofické laterální sklerózy v populaci České republiky Abstrakt Tato dizertační práce chce upozornit na úskalí diagnostiky ALS a zároveň na rizika chybné diagnózy; dále pak zhodnotit profil genetických variant u českých pacientů s ALS. Tato data dosud zcela chybí a aktuální terapeutické trendy směřují léčbě, cílené na základě genetické etiologie. Prvním cílem práce je zhodnotit diagnostické parametry testů, stanovujících hladiny lehkých (NfL) a fosforylovaných těžkých (p-NfH) řetězců neurofilament v likvoru a séru; obzvláště v diferenciálně diagnosticky složitých situacích. Vedlejším cílem je definovat determinanty hladin neurofilament. Druhým cílem je pilotní analýza frekvence genetických variant u pacientů z ČR. Vedlejším cílem je nalézt klinické prediktory pravděpodobného záchytu kauzální mutace. Naše výsledky prokázaly u pacientů s jasně vyjádřeným klinickým obrazem ALS velmi dobrou a vůči sobě srovnatelnou diagnostickou efektivitu hladin obou řetězců neurofilament v likvoru, které tak mohou být využity jako opora definitivní diagnózy. Na druhou stranu, varianty s neúplně vyjádřeným fenotypem ALS, nebo s pomalou progresí jsou asociovány s nižšími hladinami neurofilament. Naopak u relevantních alternativních diagnóz...

Neurogenetic, biochemical and cognitive aspects of familial and sporadic forms of amyotrophic lateral sclerosis in the Czech population Abstract This thesis aims to highlight the pitfalls and risks of diagnosis and misdiagnosis in ALS and to evaluate the profile of genetic variants among Czech ALS patients. These data are still completely lacking and current therapeutic trends are directed towards gene-targeted treatment. The first main objective of the study is to evaluate the diagnostic parameters of tests determining the levels of light (NfL) and phosphorylated heavy (p-NfH) neurofilament chains in the cerebrospinal fluid and serum; especially in clinically difficult-to-distinguish situations. A secondary objective is to define the determinants of neurofilament levels. The second main objective is a pilot study on the frequency of genetic variants among Czech patients. A secondary objective is to find clinical predictors of a causal mutation. Our results have shown that in patients with a typical ALS phenotype, the diagnostic performance of both neurofilaments in the cerebrospinal fluid is very good and comparable to each other, and, therefore, can be used to support the diagnosis. On the other hand, variants with incomplete ALS phenotype or slow progression are associated with lower neurofilament...