Glial cells in progression of Amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

Gliové buňky jsou známy tím, že poskytují podporu neuronům, zajišťují homeostázu v nervovém systému nebo se účastní imunitních reakcí, což je ale jen několik z jejich mnoha fyziologických funkcí. Během patologií se však jejich funkce a vlastnosti mění a glie jsou aktivními účastníky s potenciálně protektivním a/nebo škodlivým účinkem. Přesná role gliových buněk v progresi Amyotrofické laterální sklerózy (ALS) není dosud známa, ale vzhledem k nutnosti efektivní léčby se na jejím objasnění neustále pracuje. My jsme se věnovali kortikálním astrocytům, mikrogliím a oligodendrocytům v myším modelu SOD1(G93A) s využitím sekvenování na úrovni jedné buňky a imunohistochemie a poté jsme se detailněji zaměřili na funkční vlastnosti astrocytů v průběhu ALS a také Alzheimerovy choroby (AD) s pomocí in situ 3D-morfometrie a iontoforetické metody v reálném čase. Profilování odhalilo pouze mírné změny u kortikálních glií ve finálním stádiu nemoci, což naznačuje nevhodnost tohoto modelu pro další studie zaměřené na mozkovou kůru. S využitím myšího ALS modelu s odlišným genetickým pozadím jsme nicméně identifikovali astrogliózu v mozkové kůře i v míše, společně se sníženým vychytáváním K+ iontů a sníženou expresí Kir4.1 u míšních astrocytů. Experimenty v AD modelu ukázaly rovněž snížené vychytávání K+ iontů během...

Glial cells are known to support neurons, maintain homeostasis in the nervous system or act as an immune defense, to name a few of their physiological functions. In pathological conditions, they change their properties and become active participants with beneficial and/or harmful effects. The exact role they play in Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is not known, but with the urgent need for efficient therapy, there is a constant effort to precisely elucidate their involvement. We examined cortical astrocytes, microglia and oligodendrocytes in the SOD1(G93A) mouse model of ALS with the use of single-cell RNA sequencing and immunohistochemistry, and then further focused on the functional properties of astrocytes in ALS and in Alzheimer's disease (AD) using in situ 3D-morphometry and the real-time iontophoretic method. The profiling revealed minimal changes in the cortical glia in the final stage of ALS, suggesting unsuitability of the model for future cortical studies. Nevertheless, with the use of the ALS mouse model on a different background, we were able to detect cortical and spinal astrogliosis and identify diminished K+ uptake during hyperkalemia and downregulation of Kir4.1 in spinal ALS-affected astrocytes. The investigation in the AD model also showed diminished astrocytic swelling in response to...