Modely ex vivo vedoucí k personalizaci diagnostického a terapeutického přístupu u pacientů s cystickou fibrózou

Abstract

Modely ex vivo vedoucí k personalizaci diagnostického a terapeutického přístupu u pacientů s cystickou fibrózou ABSTRAKT Cystická fibróza (CF) je dědičné onemocnění způsobené bialelickou mutací CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) genu, která má za následek defektní CFTR protein fungující jako chloridový iontový kanál. Klinické projevy jsou způsobené abnormálním přesunem iontů chlóru a vody přes epiteliální membrány. Mezi dominantní příznaky patří progresivní plicní onemocnění a pankreatická insuficience. Léčba CF byla donedávna pouze symptomatická: dechová rehabilitace, substituce trávicích enzymů a vitamínů a včasná a intenzivní léčba respiračních infekcí. Od roku 2012 získávají na významu léky cílící přímo na defektní protein CFTR na buněčné úrovni, tzv. CFTR modulátory. CFTR modulátory jsou indikovány na základě specifického genotypu pacienta, ale nejsou dostupné pro pacienty se vzácnými mutacemi z důvodu nemožnosti provést klinické hodnocení na malém počtu pacientů, byť někteří by mohli z léčby modulátory profitovat. Jednou z metod, jak tuto výzvu překonat, je využití ex vivo modelů, které umožňují preklinické testování léčebné odpovědi in vitro. Tato disertační práce se zaměřuje na využití buněčného modelu střevních organoidů získaných od CF pacientů k predikci individuální...

Ex vivo models leading to personalised diagnostic and therapeutic approach in patients with cystic fibrosis ABSTRACT Cystic fibrosis (CF) is a hereditary disease caused by a biallelic mutation of the CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene, resulting in a defective CFTR protein functioning as a chloride ion channel. Clinical manifestations are caused by abnormal transport of chloride ions and water across epithelial membranes. The predominant symptoms include progressive lung disease and pancreatic insufficiency. The treatment of CF is mainly symptomatic: respiratory physiotherapy, substitution of digestive enzymes and vitamins, and early and intensive treatment of respiratory infections. Since 2012, new drugs known as CFTR modulators have gained importance. CFTR modulators target the defective CFTR protein at the cellular level; the treatment is indicated based on the patient's specific CFTR genotype; however, it's not available for all patients, especially ones with rare CFTR mutations due to the inability to conduct clinical trials with a small number of patients, even though some might benefit from modulator treatment. One method to overcome this challenge is using ex vivo models, which allow preclinical testing of treatment responses in vitro. This dissertation focuses on the...