Charakterizace rezistence vůči gilteritinibu u leukemické buněčné linie

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Lucie Zlesáková Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Consultant: Mgr. Simona Suchá, Ph.D. Title of diploma thesis: Characterization of gilteritinib-resistant leukemic cell line Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive cancer with a poor prognosis for which therapy failure is often responsible. Development of drug resistance is among the most common causes of treatment failure. The exact mechanisms leading to the resistance are not known, especially for drugs recently introduced into the clinical practice such as gilteritinib. Therefore, the gilteritinib-resistant leukemic cell line (referred to as HL-60 g75) has been established in our lab and further characterized. The aim of this study was to evaluate the sensitivity of HL-60 g75 cells to gilteritinib and to clarify the stability of acquired resistance. We revealed that the resistance of HL-60 g75 cells is transient, since only after 4 weeks of gilteritinib-free cell culture, sensitivity of these cells was restored. While gilteritinib induced apoptosis similarly in both gilteritinib-sensitive (HL-60 wt) and -resistant cells, cell cycle analysis revealed lower responsiveness of HL-60 g75 to gilteritinib than HL-60 wt....

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Lucie Zlesáková Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: Mgr. Simona Suchá, Ph.D. Název diplomové práce: Charakterizace rezistence vůči gilteritinibu u leukemické buněčné linie Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní nádorové onemocnění se špatnou prognózou, za kterou často stojí selhání léčby. Mezi nejčastější příčiny selhání léčby patří rozvoj lékové rezistence. Přesné mechanismy vedoucí k rezistenci nejsou známy, zejména u léků nedávno zavedených do klinické praxe, jako je například gilteritinib. Proto byla v naší laboratoři vytvořena a charakterizována leukemická buněčná linie rezistentní na gilteritinib (označovaná jako HL-60 g75). Cílem této studie bylo zhodnotit citlivost buněk HL-60 g75 na gilteritinib a objasnit stabilitu získané rezistence. Odhalili jsme, že rezistence buněk HL-60 g75 je dočasná, protože už po 4 týdnech kultivace bez gilteritinibu se citlivost těchto buněk obnovila. Zatímco gilteritinib indukoval apoptózu podobně u buněk citlivých na gilteritinib (HL-60 wt) i rezistentních, analýza buněčného cyklu odhalila nižší citlivost HL-60 g75 na gilteritinib než HL 60 wt. Dále byla zjištěna citlivost HL-60 g75 na midostaurin a sunitinib, léčiva...