Farmakologická regulace homeostázy žlučových kyselin u experimentální nealkoholové steatohepatitidy

Abstract

Souhrn Žlučové kyseliny (ŽK) hrají klíčovou roli v metabolismu cholesterolu a homeostáze živin, zejména tuků. Porucha obratu ŽK může vést k jejich retenci s projevy toxicity, které lze pozorovat i v rámci nealkoholového ztukovatění jater, zejména pokud se rozvine jeho závažnější forma, nealkoholová steatohepatitida (NASH). Vzhledem k tomu, že kumulace ŽK může přispět k rozvoji NASH, je důležité hledat léčbu, která dokáže příznivě ovlivnit jak patologii NASH, tak i homeostázu ŽK. Současně je vhodné zamezit podávání léčiv, které by v dané situaci mohly retenci ŽK zhoršovat. V naší studii jsme analyzovali schopnost navodit změny homeostázy ŽK u karvedilolu a atorvastatinu, léčiv používaných v klinické praxi v rámci terapie kardiovaskulárních komplikací provázejících metabolický syndrom a NASH. Současně byl analyzován potenciální cholestatický vliv labetalolu, léčiva s identickým mechanismem účinku jako karvedilol. Karvedilol, antagonista α1 a β-adrenoreceptorů, může v ojedinělých případech vyvolat příznaky cholestázy. Nicméně u nemocných s cirhózou a portální hypertenzí představuje lék volby snižující incidenci cévních komplikací. Podařilo se nám prokázat, že karvedilol je schopen u zdravých myší vyvolat příznaky cholestázy se zvýšenými plazmatickými hladinami ŽK. Tato kumulace byla způsobena redukcí Ntcp...

Bile acids (BAs) play a key role in the cholesterol metabolism and homeostasis of nutrients, especially fats. Impaired bile acid turnover can lead to retention with manifestations of toxicity, which can also be observed in non-alcoholic fatty liver disease, especially if its the more severe form, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), develops. Since the accumulation of BA may contribute to the development of NASH, it is important to look for a treatment that can favorably affect both NASH pathology and BA homeostasis. At the same time, it is advisable to avoid the administration of drugs that could worsen the retention of BA in the body in the given situation. In our study, we analyzed the ability to induce changes in BA homeostasis with carvedilol and atorvastatin, drugs used in clinical practice in the treatment of cardiovascular complications accompanying the metabolic syndrome and NASH. At the same time, the potential cholestatic effect of labetalol, a drug with an identical mechanism of action as carvedilol, was analyzed. Carvedilol, an α1 and β-adrenoceptor antagonist, may in rare cases induce symptoms of cholestasis. However, in patients with cirrhosis and portal hypertension, carvedilol as the drug of choice reduces the incidence of vascular complications. We were able to demonstrate that...