Asociačná štúdia s génom ADA a detailná charakterizácia dvoch chromozomálnych prestavieb u autizmu

Abstract

Autizmus postihuje až 1/150 detí a predstavuje tak závažný spoločenský problém. Je to komplexné ochorenie s jasne preukázaným genetickým komponentom, ale doteraz neobjasnenou etiológiou, na ktorú sa v súčasnosti sústreďuje intenzívny výskum. V oblasti genetiky sa skúmajú génové a chromozomálne defekty a ďalšie mechanizmy vrátane epigenetických, ktoré by mohli hrať úlohu v patogenéze. V našej práci sme sa pokúsili zreplikovať nájdenú asociáciu rizikovej alely ADA*2 s autizmom na súbore 385 českých detí. Ten bol väčší ako boli súbory pôvodne publikované. Zamerali sme sa aj na jednotlivé endofenotypy (typy autizmu, stupne mentálnej retardácie a komorbidity). Naše výsledky asociáciu autizmu s alelou ADA*2 nepotvrdili ani v kompletnom súbore, ani v žiadnej jeho podmnožine. Ďalším nálezom u autistov sú chromozomálne zmeny. Previedli sme analýzy kruhového chromozómu 17 a delécie chromozómu X u dvoch pacientok. Naše štúdie predstavujú pred nedávnom nemysliteľné prepojenie klasickej cytogenetiky s molekulárnou genetikou na úrovni sekvencie DNA. Ako prví na svete sme popísali štruktúru ľudského kruhového chromozómu. Charakterizácia defektov nám umožnila špekulovať o vplyve zúčastnených génov na fenotyp pacientov. Obidve tieto pilotné analýzy sa sústredili na veľké aberácie postihujúce desiatky génov, čo nám...

Autism affects up to 1/150 children and represents therefore a serious social problem. It is a complex disorder with a clearly documented genetic component, but so far unexplained aetiology, which is currently a subject of intensive research. In the field of genetics various gene and chromosome defects are examined, as well as other mechanisms, including epigenetics, which could play a role in pathogenesis. In our work we tried to replicate the finding of association between the ADA*2 risk allele and autism in a sample of 385 Czech children. Our sample was larger than those originally published. We also focused on individual endophenotypes (types of autism, degree of mental retardation and co-morbidity). Our results did not confirm the association of autism with the ADA*2 allele in the complete sample or in any of the subsets. Chromosomal changes represent another finding in autistic patients. We performed the analysis of a ring chromosome 17 and a chromosome X deletion in two patients. Our studies represent an up to now unimaginable link between classical cytogenetics and molecular genetics at the DNA sequence level. As the first in the world, we described the structure of a human ring chromosome. Characterization of the defects allowed us to speculate on the impact of the genes involved in the phenotype...