Development of New Potential Antimycobacterial Active Agent Based on the Group of Salicylanilides

Abstract

Salicylanilidy jsou důležitou skupinou aromatických sloučenin, které vykazují široké spektrum různých farmakologických aktivit, především antibakteriální, antifungální a protizánětlivý efekt. Několik studií presentuje rovněž jejich významný antimykobakteriální účinek a mechanismus působení, lišící se od ostatních antimykobakteriálně aktivních sloučenin. Vzhledem k fenolickému charakteru těchto sloučenin lze předpokládat, že tvorba vhodné formy proléčiva zlepší jejich farmakochemické, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Tato práce se zabývá vývojem nových forem proléčiv antimykobakteriálně aktivních sloučenin na bázi salicylanilidů, které vykazují srovnatelné aktivity s běžnými antituberkulotiky vůči Mycobacterium tuberculosis, ale také vůči některým netuberkulózním kmenům jako je M. avium a M. kansasii, popř. kmenům, rezistentním na běžná antituberkulotika, kde jsou dokonce účinnější. Na základě literární rešerše, která byla podkladem pro sepsání přehledného článku o literárně dostupných modifikacích léčiv, majících fenolickou hydroxyskupinu, byla cílem této práce příprava vhodné formy proléčiv antimykobakteriálně aktivních salicylanilidů, které by překonaly limitovanou biodostupnost a zlepšily fyzikálně chemické a farmakokinecké vlastnosti těchto fenolických sloučenin formou esterů a...

Salicylanilides are an important class of aromatic compounds with a wide range of pharmacological activities, such as antibacterial, antifungal and anti-inflammatory, among others. Furthermore; several studies reported their potent antimycobacterial effect. Their activity results from multiple mechanisms. They are therefore interesting compounds for medicinal chemists. As phenolic- containing drugs, we hypothesised that a prodrug approach will make possible the improvement of the pharmaceutical, pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of salicylanilides. This thesis describes the development of new potential antimycobacterial active agents based on this group that have shown interesting antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis, and some atypical strains. As the starting point for our research, the different strategies used in order to overcome the limited bioavailability of phenolic drugs were reviewed. Then new potentially antibacterial active prodrugs of salicylanilides, particularly N-benzyloxycarbonyl-ester and alkyl-carbamate derivatives of salicylanilide, active against M. tbc., MDR-TB strains or non-TB strains such as M. avium and M. kansasii, were prepared. Finally the physicochemical and pharmacokinetic properties of the most active synthesised compounds were...