Vliv cholestatického poškození jater na eliminaci a transport léčiv

Abstract

SOUHRN Játra jsou životně důležitým orgánem zajišťujícím řadu homeostatických funkcí. Stěžejní úloha jater je při tvorbě a sekreci žluči, vychytávání, detoxikaci a vylučování endogenních látek a xenobiotik. Tvorba žluče je důležitá jak pro absorpci lipidů ve střevě, tak pro vylučování různých endogenních látek a xenobiotik (např. žlučové kyseliny, bilirubin, cholesterol, fosfolipidy a léčiva). Tato funkce je výrazně porušena během extrahepatální a intrahepatální cholestázy, tj. stavu charakterizovaném částečnou nebo úplnou zástavou toku žluče. Dochází k jaterní a následně i k systémové kumulaci toxických látek typu žlučových kyselin a bilirubinu, které mohou v závislosti na intenzitě a době trvání cholestázy podmínit vážné poškození organizmu. Ve snaze kompenzovat vzniklou situaci se aktivují tzv. spontánní anticholestatické obranné mechanizmy, jejichž účelem je zmírnit stav pomocí alespoň částečného přesměrování exkrece daných látek z jater do ledvin. Podstatou tohoto procesu je změna exprese, lokalizace a funkce odpovědných transportních proteinů v játrech a ledvinách. Druhým mechanizmem, který významně ovlivňuje tvorbu žluče a pohyb látek mezi krví a žlučí, je tzv. hematobiliární bariéra tvořená intercelulárními kontakty typu "tight-junctions" (těsné spoje) a "gap-junctions". Zatímco "gap-junctions"...

The liver is a unique organ with a number of vital functions. Pivotal one is its participation on bile formation and secretion, import, detoxification and excretion of endogenous substances and xenobiotics. Bile formation is essential for both absorption of lipids in intestine and excretion of various endogenous compounds and xenobiotics (e.g. bile acids, bilirubin, cholesterol, phospholipids and drugs). This function is markedly impaired during extrahepatic and intrahepatic cholestasis with partial or complete stoppage of bile flow. Consequently, hepatic and further systemic accumulation of toxic biliary constituents, such as bile acids and bilirubin, occurs. In an effort to compensate this situation, spontaneous anti-cholestatic mechanisms are activated, which provide alternative excretory routes for toxic accumulating compounds (e.g. renal elimination of bile acids and xenobiotics into urine). These mechanisms include changes in the expression, localization and function of respective transporters in liver and kidneys. Another mechanism with a significant impact on bile formation and transport of compounds between bile and blood is blood-biliary barrier formed by connection of hepatocytes by "tight-junctions" and "gap-junctions". While "gap-junctions" exchange substances among cells,...