Syntéza nových kardioprotektivních chelátorů železa

Abstract

Oxidační stres se podílí na rozvoji mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění. Volné nitrobuněčné ionty železa slouží jako katalyzátor Haber-Weissovy a Fentonovy reakce mezi superoxidy a peroxidy a výrazně tak přispívají k tvorbě vysoce toxických hydroxylových radikálů a následně k buněčnému poškození. Chelátory železa hladinu volného železa snižují a jsou proto perspektivními látkami s možností využití při léčbě mnoha závažných onemocnění, mj. anthracykliny navozené kardiotoxicity. Velmi účinnými chelátory jsou látky ze skupiny aroylhydrazonů, např. salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazon (SIH). Farmakokinetické studie těchto látek ale odhalily jejich nízkou stabilitu v plazmě. V této práci jsem připravila řadu derivátů SIH s cílem zvýšit stabilitu při zachování schopnosti chelatovat volné nitrobuněčné železo a stanovit vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto látek. Základním principem při syntéze je záměna aldehydu za různě substituovaný keton, který potenciálně zvyšuje stálost hydrazonové vazby. SIH Reakce probíhaly dvěma metodami za katalýzy kyselinou octovou v prostředí vodného ethanolu. První metoda, konvenční ohřev na olejové lázni, vyžadovala dlouhou reakční dobu, proto byl navržen jiný postup, ohřev v mikrovlnném reaktoru. Jeho použitím se reakční časy značně zkrátily. Na základě...

Oxidative stress participates in patophysiology of many serious cardiovascular diseases. Free intracellular iron occurs as a catalyst of Haber-Weiss and Fenton reaction between superoxides and peroxides increasing the formation of highly toxic hydroxyl radicals, which cause cell damage. Iron chelators diminish the pool of free iron and thus become perspective agents in therapy of various diseases, e.g. anthracycline-induced cardiotoxicity. Aroylhydrazones group, such as salicylaldehyde-isonicotinoylhydrazone (SIH), appear to be highly efficient chelators. Unfortunately, pharmacokinetic studies focused on these compounds revealed their low stability in plasma. Therefore, I synthesised a series of SIH analogs in order to increase their stability together with preserving the ability to chelate free intracellular iron and to define their structure-activity relationships. A basic hypothesis in design of the novel chelators was using substituted ketone instead of aldehyde, leading potentially to an enhanced stability of hydrazone bond. SIH Two different methods were used during the reactions, a conventional heating in an oil bath and heating in a microwave reactor. The latter caused a significant shortening of the reaction time. In vitro studies of novel compounds showed their higher stability in plasma,...