Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Klára Suchanová Školitel: doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm.; PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře Tato práce je zaměřená na D-Ala-D-Ala ligázu (DDl), enzym z alaninové boční cesty syntézy bakteriální buněčné stěny. Potenciální DDl inhibitory byly navrženy s pomocí dokovacího softwaru (AutoDock 4.05, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA), rentgenových struktur DDl (1IOW a 1IOV, PDB), jejích přirozených substrátů/produktů a známých publikovaných inhibitorů. Tato práce je součástí projektu EUR-INTAFAR (Inhibition of New TArgets for Fighting Antibiotic Resistance), zaměřeného na lepší pochopení fyziologie a biochemie bakteriální buněčné stavby, biosyntézy peptidoglykanu a objevování nových antibakteriálních látek. Podle in silico návrhu bylo připraveno pět konečných produktů s isothiazolidinonovým jádrem a ohodnoceno v biologickém testování pro určení jejich DDl inhibičního účinku.

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug control Candidate: Klára Suchanová Supervisor: doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm.; PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Title of diploma thesis: Design and synthesis of isothiazolidinone-based DDl inhibitors This work is focused on D-Ala-D-Ala ligase (DDl), enzyme in alanine side pathway of the bacterial cell wall synthesis. Potential DDl inhibitors were designed with the help of docking software (AutoDock 4.05, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA), X-ray structures of DDl (1IOW and 1IOV, PDB), its natural substrates/products and known published inhibitors. This work is a part of the project EUR-INTAFAR (Inhibition of New TArgets for Fighting Antibiotic Resistance) aiming at better understanding of the physiology and biochemistry of bacterial cell morphogenesis and peptidoglycan biosynthesis and the discovery of new antibacterial agents. According to the in silico design, five final compounds were synthesized with isothiazolidinone core and evaluated in the biological assays to determine their DDl inhibitory potency.