Mechanizmy vzniku rezistence vůči platinovým cytostatikům

Abstract

1. Abstrakt Ačkoliv první platinová sloučenina, cisplatina, byla poprvé popsána již v roce 1845, její biologická aktivita byla objevena o více než 100 let později. Od té doby je cisplatina a její klinicky využívané analogy karboplatina a oxaliplatina široce používána pro léčbu mnoha lidských karcinomů. Mezi ně patří zejména ovariální, cervikální, renální a nemalobuněčný plicní karcinom, karcinom hlavy a krku, prsu, tlustého střeva, žaludku, sarkom a lymfom. Bohužel je léčba často doprovázena vážnými nežádoucími účinky, ze kterých nefrotoxicita, periferní neurotoxicita a útlum kostní dřeně patří mezi ty nejzávažnější. Další významnou překážkou v jejich klinickém využití je vznik lékové rezistence. Tato práce hodnotí možné mechanismy vzniku rezistence na platinové sloučeniny. Jsou rozmanité a zahrnují (i) sníženou akumulaci platinových sloučenin způsobenou influxními (Aquaporin 9, CTR1, OCT1, OCT2) a efluxními (ATP7A, ATP7B, ABCG2) transportéry; (ii) zvýšenou detoxifikaci pomocí thiolových sloučenin glutathionu a metallothioneinu; (iii) zvýšenou schopnost opravovat jaderná poškození (NER, MMR a homologní rekombinace), zvýšenou toleranci k jaderným poškozením (Replicative bypass), inhibici pro-apoptických faktorů (kaspáza-3, -8, Fas a další) a nebo zvýšenou expresi inhibitorů apoptózy (Xiap, Bcl-2, Bcl-xL)....

1. Abstract Although the first platinum drug cisplatin was initially described in 1845, its biological activity was discovered more than 100 years later. Since then are cisplatin and its clinically used analogues carboplatin and oxaliplatin in widespread use for the treatment of variety of human cancers, including ovarian, cervical, head and neck tumors, non-small cell lung, breast, colon, gastric and renal cell carcinoma, sarcoma and relapsed lymphoma. However, the treatment is often accompanied by severe side effects of which nephrotoxicity, peripheral neurotoxicity and myelosuppression are the most serious. Another important obstacle in their clinical use is drug resistance. This thesis evaluates possible mechanisms of the development of platinum drugs resistance. There is a variety of them and they include (i) diminished accumulation of platinum drugs affected by influx transporters (Aquaporin 9, CTR1, OCT1, OCT2) and by efflux transporters (ATP7A, ATP7B,ABCG2); (ii) increased detoxification of drug by thiols glutathione and metallothionein; (iii) improved repair of nuclear lesions affected by NER, MMR, Homologous recombination, and enhanced tolerance to nuclear lesions caused by Replicative bypass, inhibition of pro-apoptic factors (including caspase-3, -8, Fas and other), or by overexpression of...