Design of New Antibacterial Active Molecules

Abstract

Hlavním cílem práce je design a syntéza nových antimykobakteriálně aktivních molekul. Vzhledem k vzrůstajícímu výskytu MDR-TB kmenů je v současné době výzkum nových léčiv proti tuberkulóze velmi aktuální. Předkládaná dizertační práce je rozdělena do dvou částí; první se týká aminopolysacharidu chitosanu a možnosti jeho spojení s vhodnými antituberkulotiky a barvivy, druhá část se zabývá obměnami molekul současných antituberkulotik. Díky jedinečné struktuře a fyzikálně-chemickým vlastnostem má chitosan široké uplatnění. Používá se jako nosič léčiv s kontrolovaným uvolněním aktivní látky v místě účinku. Úvodní část práce podává přehled molekulárních modifikací chitosanu jako proléčiva s antibakteriální, protinádorovou a antioxidační aktivitou. Za účelem snížení hepatotoxicity antimykobakteriálních léčiv byly připraveny deriváty chitosanu ve spojení s antituberkulotiky první nebo druhé řady. Látky vykazovaly MIC 125 µg/mL proti M. tbc., M. avium a M. kansasii, což je v souladu s procentem navázaného léčiva. Je zajímavé, že meziprodukt O-karboxymethyl chitosan prokázal dokonce lepší MIC proti M. tbc. a M. avium. Z toho lze usuzovat, že biologická aktivita derivátů chitosanu je založena jak na inhibičním efektu použitých antituberkulotik tak na stupni deacetylace chitosanu. U všech testovaných derivátů...

The main task of the thesis was a design and synthesis of new potential antimycobacterial active molecules. Presently, the appearance of MDR-TB strains is alarming and the development of new therapeutical agents is necessary. The work is divided into two parts; first one is related to aminopolysaccharide chitosan and its connection with appropriate antimycobacterial drugs or dyes, second part is concerned with modifications of current antituberculotics. Due to the structure and physico-chemical properties, chitosan has been found as an interesting drug carrier in biomedicinal chemistry. It is used in drug delivery system with control release of the drug in the target cells or tissues. The component of the first part of the thesis was to review molecular modelling of chitosan, especially its usage as a prodrug or carrier in a field of antibacterial, antitumor and antioxidant activity. Derivatives of chitosan linked with the first or second line antituberculotics were prepared for the purpose of decreasing hepatotoxicity of used drugs. Their antimycobacterial activity against M. tbc., M. avium and M. kansasii was 125 µg/mL for all strains. Unexpectedly, O-carboxymethyl chitosan as an intermediate showed better MIC against M. tbc. and M. avium. It means that biological activity of chitosan derivatives...