Změny proteomu maligních buněk navozené krátkodobým působením valproové kyseliny

Abstract

Nádory jsou klonální onemocnění mnohobuněčných organismů, které vznikají akumulací genetických mutací a postupnou indukcí epigenetických jevů jež mají za následek transkripční útlum tumor supresorových genů a naopak aktivací exprese tumor propagujících genů. Toto umožňuje nádorovým buňkám, v kombinaci se změněnou odpovědí hostitelského organismu, aby překonaly regulační kaskády, které řídí správnou kooperaci buněk v mnohobuněčném organismu. Epigenetická regulace se uskutečňuje na úrovni DNA metylací CpG ostrůvků a na úrovni post-translační modifikace chromatinových proteinů, histonů na prvním místě. Post-translační modifikace histonů zahrnuje fosforylaci, acetylaci, metylaci, biotinylaci, poly(ADP ribosylaci), ubiqvitinaci a sumoylaci. Histonová acetylace je spojena s transkripční aktivací neboli "otevřeností" chromatinu k regulaci transkripčními faktory. Histony jsou acetylované histon acetyltransferásami (HATs, histone acetyltransferases). Histonová acetylace je dynamický proces, který je zvrátitelný histon deacetylásami (HDACs, histone deacetylases), což jsou enzymy odstraňující acetylový zbytek z acetylovaných histonů. Snížená genová exprese navozená nízkou acetylací histonů je součástí nádorově specifického transkripčního profilu, který je charakterizován utlumenou expresí nebo kompletní eliminací...

Cancers are clonal disorders of multicellular organisms that arise by accumulation of genetic mutations and step-wise induction of epigenetic events that silence transcription of tumor suppressing genes and facilitate expression of tumor promoting genes. This allows cancer cells in combination with altered response of host organism to overcome the regulatory cascades that orchestrate proper cooperation of cells within the multicellular organism. Epigenetic regulation is executed on the level of DNA by methylation of CpG islands and on the level of post-translational modification of chromatin proteins, histones in the first place. Post-translational modifications of histones include histone phosphorylation, acetylation, methylation, biotinylation, poly(ADP ribosylation), ubiquitination and sumoylation. Histone acetylation is connected with transcription activation or "openness" of chromatin to regulation by transcriptional factors. Histones are acetylated by histone acetyltranferases (HATs). Histone acetylation is a dynamic process that is reversed by histone deacetylases (HDACs), enzymes that are able to remove the acetyl residue from the acetylated histones. A decrease in gene expression brought about by low acetylation of histones is part of the cancer specific transcription profile that is characterized...