Příprava a in vitro screening kvartérních inhibitorů acetylcholinesterasy

Abstract

Příprava a in vitro screening kvarterních inhibitorů acetylcholinesterasy Abstrakt Reversibilní inhibitory acetylcholinesterasy (AChE) našly široké uplatnění v lidské farmakoterapii. Jednou z oblastí jejich využití je profylaxe otravy organofosforovými sloučeninami (OF). K tomuto účelu jsou v současné době používány karbamátové inhibitory (např. pyridostigmin-chlorid). Karbamátový inhibitor se naváže na aktivní místo enzymu, a tím ho ochrání před ireversibilní inhibicí způsobenou OF. Vzhledem k mnoha nežádoucím účinkům těchto látek je snaha nalézt mezi inhibitory AChE vhodnější alternativu. V rámci této diplomové práce bylo připraveno 19 potenciálních inhibitorů AChE a in vitro byla stanovena jejich účinnost vůči AChE a butyrylcholinesterase. Výsledky byly porovnány se selektivními standardními inhibitory cholinesteras BW284c51 a ethopropazinem. Žádná z připravených sloučenin nevykázala vyšší účinnost nebo selektivitu než použité standardy. Na základě získaných dat byly stanoveny vztahy mezi strukturou a účinkem připravených sloučenin.

Preparation and in vitro screening of quarternary inhibitors of acetylcholinesterase Abstract Reversible acetylcholinesterase (AChE) inhibitors are extensively used in human medicine. Among other applications they are used as a pre-exposure treatment for the prevention of organophosphorus poisoning. For this purpose carbamate inhibitors are recently used (e.g. pyridostigmine chloride). Carbamates reversibly block AChE active site and thus protect AChE against irreversible inhibition by organophosphorus compounds. However, these drugs have many undesirable side-effects and thus there are efforts to find a more suitable alternative among reversible AChE inhibitors. In this diploma thesis, 19 potential AChE inhibitors were prepared. Their ability to inhibit AChE and butyrylcholinesterase was evaluated in vitro and compared to selective standard cholinesterase inhibitors BW284c51 and ethopropazine. None of the prepared compounds was superior to used standards in inhibitory ability or selectivity. The structure activity relationship of the novel compounds was determinated from the obtained data.