Evaluation of a novel series of [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxalines and related compounds: highly potent adenosine receptor antagonists

Abstract

Souhrn Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmakologie a toxikologie, Česká republika Vypracováno na: Univerzita Bonn, Institut farmacie, Oddělení of farmaceutické chemie, Německo Kandidátka: Irena Krpelíková Školitelé: Prof. Dr. Christa Elisabeth Müller PharmDr. Marie Vopršalová, CSc. Název diplomové práce: Hodnocení nové série [1,2,4]triazolo[4,3-ɑ]chinoxalinů a příbuzných sloučenin: vysoce účinných antagonistů adenosinových receptorů Adenosin je lokální modulátor, který je zapojen do mnoha různých biologických procesů. Svých účinků dosahuje působením na buňky přes adenosinové receptory (ARs). Až dosud byly popsány čtyři typy ARs- A1, A2A, A2B a A3, které patří do skupiny receptorů spřažených s G-proteinem. ARs jsou důležitým cílem nově vznikajících léčiv. Předkládaná diplomová práce se zabývá studiem skupiny nových [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinů a jim podobných sloučenin jako potenciálních antagonistů adenosinových receptorů. Prezentované výsledky byly získány použitím metody vazebného radioligandu. Skupina chinoxalinonů a tetrazolochinoxalinů je selektivní k lidskému (h) A3 receptoru, nicméně afinita tetrazolochinoxalinů je nízká a u chinoxalinonů střední. Největší skupinu testovaných látek tvoří triazolochinoxaliny. Substituent v poloze 1 (R1) určujě afinitu...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Pharmacology and Toxicology, Czech Republic Performed at: University of Bonn, Pharmaceutical Institute, Department of Pharmaceutical Chemistry, Germany Candidate: Irena Krpelíková Supervisors: Prof. Dr. Christa Elisabeth Müller PharmDr. Marie Vopršalová, CSc. Title of diploma thesis: Evaluation of a novel series of [1,2,4]triazolo[4,3- ɑ]quinoxalines and related compounds: highly potent adenosine receptor antagonists Adenosine, a local modulator, acts in many diverse biological processes. Its effects are mediated through adenosine receptors (ARs). Four types of ARs have been described, A1, A2A, A2B and A3, which belong to the superfamily of G protein-coupled receptors. AR ligands are being developed as new drugs. This thesis deals with the study of a novel series of [1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalines and related compounds as potential adenosine receptor antagonists. The presented results were obtained using radioligand binding assays. Series of quinoxalinones and tetrazoloquinoxalines exhibit significant selectivity for human (h) A3 ARs but their affinity is relatively low for tetrazoloquinoxalines and moderate for quinoxalinones. Triazoloquinoxalines comprise the largest group of this series. Generally, the R1...