Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Ondřej Holas Školitel Doc. RNDr. Veronika Opletalová Ph.D. Název disertační práce Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy Tato disertační práce se zabývá hledáním vztahů mezi strukturou a účinností sloučenin schopných modulovat aktivitu acetylcholinesterasy. Pro hodnocení reaktivační účinnosti byl použit standardní titrimetrický in vitro test využívající jako zdroj enzymu homogenát mozku laboratorního potkana. Později byl navržen test vycházející ze spektrofotometrie dle Ellmana. Pro hodnocení inhibiční účinnosti byl navržen in vitro test rovněž využívající princip spektrofotometrie dle Ellmana. Aldoximové reaktivátory se používají jako kauzální antidota v případě otrav organofosforovými sloučeninami. Organofosforové sloučeniny jsou rozšířenou skupinou látek používaných v zemědělství jako pesticidy, v průmyslu jako inhibitory hoření a změkčovadla. V minulosti byly vyvinuty pro válečné účely jako nervově paralytické látky. Mechanismus toxicity těchto látek spočívá v inhibici acetylcholinesterasy cestou kovalentní vazby na hydroxyl Ser203 aktivního místa. Žádný z dnes dostupných reaktivátorů není schopen reaktivovat...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate Mgr. Ondřej Holas Supervisor Doc. RNDr. Veronika Opletalová Ph.D. Title of Doctoral Thesis The relationship between structure and activity of potential modulators of acetylcholinesterase The Ph. D. thesis is focused on finding structure activity relationships for the acetylcholinesterase activity modulating compounds. Standard in vitro test using rat brain homogenate as the source of acetylcholinesterase was chosen for enzyme activity assay. Later, the procedure employing the colorimetric approach according to Ellman was developed. New procedure for inhibitory efficacy assessment based on Ellmanʼs method was designed as well. Aldoxime reactivators are mainly used as the causal antidotes of organophosphorus compounds intoxications. Organophosphorus compounds are widely used for agricultural purposes as pesticides, and in the industry as a plasticizers or flame retardants. Beside the peaceful purposes, they were also developed as nerve agents applicable for chemical warfare. Toxic mechanism of the compounds is formation of covalent bond with serine (Ser203) hydroxyl in active site of acetylcholinesterase. Unfortunately, none of the currently used reactivators is able...