2,4-Disubstituované deriváty chinazolinu jako potenciální ligandy pro CAR receptory

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Marcela Drechslerová Konzultant: PharmDr. Marcel Špulák, PhD. Název diplomové práce: 2,4-Disubstituované deriváty chinazolinu jako potenciální ligandy pro CAR receptory CAR (konstitutivní androstanový receptor) je jaderný receptor ovlivňující buněčný metabolismus. Negativně reguluje metabolismus tuků (prostřednictvím inhibice liponeogeneze), β-oxidace mastných kyselin a glukoneogeneze. Tento receptor také hraje důležitou roli v metabolismu jak exogenních, tak i endogenních toxinů. Po zjištění, že 2-(3-methoxyfenyl)chinazolin-4-ol je ligandem CAR receptoru, jsme se zaměřili na syntézu jeho derivátů. Syntéza tohoto chinazolinu proběhla ve třech krocích s velmi dobrým výtěžkem. První skupina (4-alkyloxy-2-(3-methoxyfenyl)chinazoliny) byla připravena jednoduchými alkylačními reakcemi s alkylhalogenidy. Druhá řada 4-alkylsulfanyl-2-(3-methoxy- fenyl)chinazolinů byla syntetizována reakcí výchozího 2-(3-methoxyfenyl)chinazolin-4-olu se sulfidem fosforečným a následně reakcí s methyljodidem. Třetí série derivátů (4-alkylamino- -2-(3-methoxyfenyl)chinazoliny) byla syntetizována pomocí nukleofilní substituce p-fluorbenzensulfonylovaného intermediátu příslušným aminem, což s uspokojivými výtěžky...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Marcela Drechslerová Consultant: PharmDr. Marcel Špulák, PhD. Title of Thesis: 2,4-Disubstitued quinazolines as potential ligands for CAR receptors CAR (constitutive adrostane receptor) is a nuclear receptor that has an impact on cell metabolism. It is a negative regulator of lipid metabolism (via liponeogenesis inhibition), β-oxidation of fatty acid, and gluconeogenesis. This receptor also plays an important role in metabolism of exogenous and endogenous toxins. After revealing the fact that 2-(3-methoxyphenyl)quinazoline-4-ol may act as a ligand for CAR we focused on a synthesis of a small library of its derivatives. The synthesis of desired quinazoline was carried out in three steps with very good overall yield. The first group of 4-alkyloxy-2-(3-methoxyphenyl)quinazolines was prepared by simple alkylation reactions with alkylhalogenides. The second group of (4-alkylsulfanyl-2- -(3-methoxyphenyl)quinazolines) was synthesized by reaction with phosphorus pentasulfide followed by reaction with methyl iodide. The most recent group of derivatives, (4-alkylamino-2-(3-methoxyphenyl)quinazolines), was synthesized by nucleophilic substitution of 4-fluorobenzenesulfonated...