Synteza a in vitro testovani inhibitoru acetylcholinesterasy bis-4-fenylpyridinioveho typu.

Abstract

Syntéza a in vitro testování inhibitorů acetylcholinesterasy bis-4-fenylpyridiniového typu ABSTRAKT Organofosforové sloučeniny (OP) jsou celosvětově užívány jako pesticidy a mohou být zneužívány jako vysoce účinné chemické bojové látky. K profylaktické terapii před otravami těmito látkami jsou využívány reverzibilní inhibitory cholinesteras typu karbamátů. Karbamáty se váží reverzibilně na aktivní místo enzymu cholinesterasy a chrání ji před nevratným poškozením ireverzibilní inhibicí OP. Karbamáty však způsobují četné nežádoucí účinky a nejsou dostatečně selektivní a lipofilní. Smyslem této práce bylo připravit sloučeniny, které by mohly mít potenciálně výhodnější biologické vlastnosti. V rámci této diplomové práce bylo připraveno dvacet potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy (AChE) a jejich inhibiční aktivita vůči AChE a butyrylcholinesterase (BChE) byla testována in vitro. Následně byla jejich aktivita porovnána s referenčními sloučeninami - standardními selektivními inhibitory cholinesteras BW284c51 a ethopropazinem. Všechny připravené látky vykazovaly jistou inhibiční aktivitu vůči oběma esterasam, žádná však nepřevýšila účinnost BW284c51 při inhibici AChE. Vůči BChE bylo deset sloučenin lepšími inhibitory než použitý standard ethopropazin, nebyly však dostatečně selektivní pro jeden z enzymů.

Synthesis and in vitro screening of bis-4-phenylpyridinium acetylcholinesterase inhibitors ABSTRACT Organophosphorous compounds are nowadays worldwide used as pesticides and may be misused as highly potent chemical warfare agents. Reversible carbamate inhibitors are used as a pre-exposure treatment for prevention of organophosphorous poisoning. Carbamates bind reversibly to cholinesterase active site and protect it against irreversible damage by OP inhibition. However, carbamates cause numerous adverse effects and are not enough selective. The aim of this thesis was to prepare compounds, which would have potentially better biological properties. During this thesis, twenty potential inhibitors of AChE were prepared and their inhibitory activity towards AChE and BChE was tested in vitro. Subsequently, their activity was compared to standards (cholinesterase selective inhibitors BW284c51 and ethopropazine). Each of prepared compounds showed certain inhibitory activity against both esterases, none of them exceeded efficacy BW284c51 for AChE inhibition. Ten compounds were more effective in BChE inhibition compared to ethopropazine, but they displayed not enough selectivity.