Synteza a in vitro testovani inhibitoru acetylcholinesterasy bispyridinioveho typu.

Abstract

Syntéza a in vitro testování inhibitorů acetylcholinesterasy bispyridiniového typu Michal Kočí Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze ABSTRAKT: Kompetitivní inhibitory acetylcholinesterasy (AChE, EC 3.1.1.7) mají uplatnění v AČR jako profylaktika otrav nervově-paralytickými látkami. Cílem práce bylo racionálně navrhnout nové struktury ze skupiny bis-kvarterních pyridiniových sloučenin, nasyntetizovat je a posléze stanovit jejich aktivitu in vitro. Sloučeniny byly designovány jako biskvarterní molekuly vycházející z různě substituovaných pyridinových derivátů a variabilních spojovacích můstků (6-12členný alkylen). Ze skupiny látek s hydroxyalkylovou substitucí byly úspěšně nasyntetizovány produkty odvozené od 4-(3-hydroxypropyl)pyridinu. Druhý, lipofilní strukturní typ připravovaných inhibitorů pak vycházel z ethylesteru kyseliny isonikotinové. Syntéza probíhala v prostředí dimethylformamidu za teplot mezi 60 řC a 75 řC. Po následném přečištění byly totožnost a čistota látek potvrzeny NMR analýzou, hmotnostní spektrometrií a elementární analýzou. K testování inhibičního potenciálu byla využita metoda dle Ellmana. Celkem bylo připraveno 14 molekul, po 7 z obou strukturních skupin. Sloučeniny obou skupin se ukázaly jako perspektivní...

Synthesis and in vitro evaluation of bispyridinium type acetylcholinesterase inhibitors Michal Kočí Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University in Praze ABSTRACT: Competitive acetylcholinesterase (AChE, EC 3.1.1.7) inhibitors are routinely used as prophylactics against nerve agents intoxication in the Czech Army. The goal of the thesis has been to rationally design new bis-quaternary pyridinium compounds, prepare them and finally assess their in vitro inhibition activity. The molecules have originated in variably substituted pyridine-derivates and different connecting linkages (6-12 carbon atoms). Compounds derived from 4-(3-hydroxypropyl)pyridine were successfully synthesized as the representatives of the hydroxyalkyl-derived inhibitors; the more lipophilic inhibitors have been derived from ethyl- isonicotinate. The preparation took place in dimethylformamide, at temperatures varying from 60 řC to 75 řC. The identity and purity of the prepared compounds were confirmed by NMR- analysis, elementary analysis and mass spectrometry. Finally, the Ellman's method was used for the inhibitory screening. 14 molecules were synthesised, 7 substances from each structural group. Compounds of both series showed significant inhibitory properties towards...