Bioanalytické hodnocení nových potenciálních léčiv odvozených od thiosemikarbazonu I.

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra kontroly léčiv a farmaceutické chémie Kandidát: Vít Šesták Školitel: PharmDr. Petra Kovaříková, PhD. Název diplomové práce: Bioanalytické hodnocení nových potenciálnych léčiv odvozených od thiosemikarbazonu I. Abstrakt Mezi dynamická odvětví farmaceutického výzkumu patří bezesporu snaha o objevení nových antineoplastik, která by rozšířila paletu protinádorové léčby a/nebo zvýšila citlivost nádorů refrakterních na současnou terapii. Bylo prokázáno, že selektivní chelatace nitrobuněčného železa (Fe) způsobuje selektivní toxický efekt na nádorové buňky. Biokompatabilní chelátory Fe odvozené od thiosemikarbazonu jsou v současnosti v centru pozornosti farmaceutického výzkumu. Mimo Triapinu, toho času ve 2. fázi klinického zkoušení, vedl systematický výzkum k objevu další generace chelátorů železa - di-(2- pyridyl)keton-3-thiosemikarbazony (DpTs). Na základě mnohých in vitro a in vivo experimentů, byl za vedoucí sloučeninu, vhodnou pro další výzkum, vybrán di-(2- pyridyl)keton-4,4-dimethyl-3-thiosemikarbazon (Dp44mT). Cílem této studie bylo vyvinout LC-MS metodu pro analýzu Dp44mT a jeho hlavních metabolitů 1. fáze v biologických materiálech (plasma, moč a feces). Pilotní in vivo experiment prokázal přítomnost dvou jeho metabolitů -...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of pharmaceutical chemistry and drug analysis Candidate: Vít Šesták Supervisor: PharmDr. Petra Kovaříková, PhD. Title of the Master's Thesis: Bioanalytical assessment of new prospective drugs derived from thiosemicarbazone I. Abstract Development of novel anti-cancer drugs which would boost current therapeutic regimes and/or overcome the resistance against common chemotherapy ranks among the most progressive fields of modern drug discovery. Selective targeting of intracellular iron (Fe) has been recognized as a new strategy for anti-cancer drug development. Biocompatible Fe chelators structurally derived from thiosemicarbazone belong to the most intensively studied anti-cancer agents. Apart from Triapine, currently in phase II of a clinical trial, the systematic investigation led to development of a new generation of iron chelators - di-2-pyridylketone thiosemicarbazones (DpTs). Based on the outcomes of numerous in vitro and in vivo experiments and di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) was selected as the lead compound for further development. The aim of this study was to develop an LC-MS method for the analysis of Dp44mT and its main phase I metabolites in biological materials (plasma, urine and faeces)....