Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a Farmaceutické analýzy Kandidát Mgr. Ondřej Janďourek Školitel Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název disertační práce Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Práce se zabývá deriváty pyrazinu se strukturálním vztahem k pyrazinamidu (PZA), u kterých je předpokládán antituberkulotický účinek. V úvodu této práce jsou shrnuty teoretické poznatky o tuberkulóze (TBC), její epidemiologii a především pak vznik rezistence k současně užívaným léčivům. Je nastíněn stručný přehled aktuálních antituberkulotik, dále nových sloučenin zavedených nedávno do terapie, a také nadějných molekul ve vývoji. Šířeji je popisován PZA řazený mezi léčiva 1. linie, který je stěžejní molekulou této práce. Jsou popsány možné mechanismy účinku a částečně také farmakologický profil. Na závěr je uveden stručný přehled v minulosti již připravených derivátů PZA. Praktická část této disertační práce je zaměřena na syntézu tří výchozích sloučenin (5-chlor-6-methylpyrazin-2,3-dikarbonitril; 3-chlorpyrazin-2-karboxamid; N-benzyl-3-chlorpyrazin-2-karboxamid), které byly substituovány pomocí aminodehalogenační reakce v mikrovlnném reaktoru. Jedná se o 79...

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical chemistry and Pharmaceutical analysis Candidate Mgr. Ondřej Janďourek Supervisor Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Consultant PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Title of Doctoral Thesis Derivatives of pyrazine as potential antituberculars (preparation and study of biological properties) This work is focused on pyrazine derivatives with the structural relationship to pyrazinamide (PZA) and with the potential antitubercular effect. In the introduction, there are summarized theoretical findings about tuberculosis (TBC), its epidemiology and primarily the development of resistance to current pharmacotherapy. Brief overview of known antituberculars, novel compounds and auspicious molecules in clinical trials is outlined. PZA, which is counted among the first line antitubercular agents, is widely described due to its cardinal role in this thesis. PZA possible mechanisms of action are described together with its pharmacological profile. Finally, brief summary of already prepared derivatives of PZA is stated. Practical part of this thesis is focused on synthesis of three starting compounds (5-chloro-6-methylpyrazine-2,3-dicarbonitrile; 3-chloropyrazine-2-carboxamide; N-benzyl-3-chloropyrazine-2-carboxamide) that were...