Syntéza a biologické testování inhibitorů acetylcholinesterasy odvozených od 7-methoxytakrinu

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Martin Andrš Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel specialista: Mgr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a biologické testování inhibitorů acetylcholinesterasy odvozených od 7-methoxytakrinu Inhibitory acetylcholinesterasy (AChE) patří k základním léčivům terapie Alzheimerovy choroby (AD). Zvyšují množství acetylcholinu (ACh) na synaptických zakončeních v mozku a tím zlepšují kognitivní projevy pacientů s touto chorobou. Prvním představitelem této skupiny schváleným k léčbě AD byl takrin. Hepatotoxicita takrinu nakonec vedla ke zrušení jeho registrace a k přípravě dalších derivátů ve snaze najít účinnější a méně toxičtější analoga. 7-methoxytakrin (7-MEOTA) je v České republice připravený derivát takrinu se sníženými toxickými projevy. V rámci této diplomové práce byly připraveny dvě série 7-MEOTA-p- anisidinových derivátů. In vitro byla stanovena jejich účinnost vůči AChE a butyrylcholinesterase (BChE). Výsledky byly porovnány s původními inhibitory takrinem a 7-MEOTA. Žádná z připravených látek nevykázala lepší inhibiční parametry než takrin, většina z nich překonala inhibiční potenciál 7-MEOTA vůči oběma cholinesterásám. Efektivní hodnoty IC50...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Student: Martin Andrš Supervisor: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Supervisor specialist: Msc. Jan Korábečný, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis and biological evaluation of acetylcholinesterase inhibitors derived from 7-methoxytacrine Acetylcholinesterase (AChE) inhibitors are well known drugs for treatment of the Alzheimer's disease (AD). They increase cholinergic activity in brain and delay advanced stages of the disease. First drug approved for treatment of Alzheimer's disease was tacrine. Tacrine was finally withdrawn from the market due to its hepatotoxicity. 7-methoxytacrine (7-MEOTA) was prepared in order to find tacrine derivative with lowered toxicity in Czech republic. In this diploma thesis, two series of 7-MEOTA-p-anisidine derivatives were prepared. We also evaluated their ability to inhibit AChE and butyrylcholinesterase (BChE) in vitro and results are expressed as IC50 values. Finally, they were compared to parent compounds tacrine and 7-MEOTA. None of the prepared substances showed increased inhibition potency towards tacrine, but most of them exhibited better inhibition potency than 7-MEOTA. The lowest values of IC50 were found in μM range. The...