Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multitarget ligands against Alzheimer's disease

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Eugenie Nepovimová Vedoucí: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multi-target ligands against Alzheimer's disease Alzheimerova nemoc (AN) je progresivní neurodegenerativní onemocnění multifaktoriálního charakteru, jehož hlavními symptomy jsou zhoršení paměti, změny osobnosti a celkový pokles kognitivních funkcí. AN je hlavní příčinou demence u starších lidí. V současné době nejsou k dispozici žádná preventivní opatření, včasná diagnostika nebo účinná terapie, přesná etiologie nemoci zůstává taktéž neobjasněná. Současná dostupná terapie AN zahrnuje inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) - donepezil, rivastigmin a galantamin - a antagonistu N-methyl-D-aspartátových receptorů - memantin. Inhibitory AChE zabraňují hydrolýze acetylcholinu v synaptické štěrbině, čímž zvyšují cholinergní transmisi. Později bylo zjištěno, že AChE hraje také důležitou roli v agregaci Aβ v raných stádiích tvorby senilních plaků. Senilní plaky jsou jedny z typických histopatologických změn v mozku pacientů s AN. Proto tedy inhibice AChE představuje důležitý farmakologický cíl v terapii nemoci. Multi-target-directed ligandy mají v současnosti...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Student: Eugenie Nepovimová Supervisor: Assoc. Prof. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Title of Thesis: Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multi-target ligands against Alzheimer's disease Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial progressive neurodegenerative disorder that manifests as memory loss, personality changes, global cognitive dysfunction, and functional impairment. It is the leading cause of dementia in aged humans. Nowadays, there are no effective preventative measures, definitive diagnostic guidlines, or curative therapy for AD, its precise ethiology, too, remains unknown. To date, the pharmacotherapy of AD has relied on acetylcholinesterase (AChE) inhibitors - donepezil, rivastigmine and galantamine - and, more recently, on an N-methyl-D- aspartate (NMDA) receptor antagonist - memantine. Cholinesterase inhibitors enhance cholinergic transmission directly by inhibiting AChE which hydrolyses acetylcholine. Furthermore, it has been demonstrated that AChE plays an important role in Aβ-aggregation during the early stages of senile plaque formation, one of the hallmarks of AD. Therefore, AChE inhibition represents a critical target for the effective...