Příprava modulátorů cholinesteras a cholinergních receptorů

Abstract

Title: Preparation of modulators of cholinesterases and cholinergic receptors Author: Jan Röder Organophosphorus compounds are widely used as pesticides and were also misused as chemical warfare agents. Up to date, the pre-exposure treatment of organophosphorus compounds intoxication consists in use of carbamate cholinesterase inhibitors. Carbamates act as reversible inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and thus protect it against irreversible inhibition with organophosphorus compounds. However, carbamates showed severe undesirable effects caused by carbamylation of AChE, and therefore there is trend to find novel compounds, which could more effectively act as protection against intoxication with organophosphorus compounds. Twenty modulators of cholinesterases and cholinergic receptors were prepared in this project. These compounds showed promising inhibition ability during in vitro testing and four of them were chosen for further molecular modelling studies. The former studies of AChE and its receptors features were also taken into account. The properties of newly prepared compounds were discussed. Based on promising results after in vitro evaluation, several compounds were recommended for further in vivo studies in order to prove or disprove their effectiveness in pre-exposure treatment with...

Název: Příprava modulátorů cholinesteras a cholinergních receptorů Autor: Jan Röder Organofosforové sloučeniny jsou látky hojně používané jako pesticidy, ale také jako bojové chemické látky. Dnes jsou k profylaktické terapii intoxikací organofosfáty používány látky karbamátového typu. Ty reverzibilně blokují funkci acetylcholinesterasy a tím jí chrání před působením organofosforových látek jako ireverzibilních inhibitorů AChE. Tyto látky však mají mnoho nežádoucích účinků způsobených karbamoylací AChE a proto se hledají nové látky, které by efektivněji splňovaly funkci při profylaktické terapii intoxikací organofosforovými sloučeninami. V této práci bylo připraveno dvacet modulátorů cholinesteras a cholinergních receptorů. Při testování in vitro byly prokázány jejich slibné inhibiční vlastnosti a čtyři z těchto látek byly dále vybrány pro molekulární modelování. V této práci byly zohledněny také předchozí studie vlastností cholinesteras a jejich receptorů. Vlastnosti nově připravených sloučenin byly prodiskutovány. Na základě slibných výsledků in vitro testování byly vybrané sloučeniny doporučeny k dalšímu testování in vivo, aby se prokázalo či vyvrátilo jejich možné použití v profylaktické léčbě intoxikací organofosforovými sloučeninami.