Mechanisms of replicative, drug- and oncogene-induced cellular senescence

Abstract

Buňky jsou trvale vystaveny různým formám stresu, který pochází jak z vnitřního, tak z vnějšího prostředí. Buněčná senescence, permanentní zástava buněčného cyklu, představuje fyziologickou odpověď organismu, která zabraňuje proliferaci poškozených buněk. Jedná se o významný mechanismus nádorové suprese, jelikož inaktivace této bariéry v pre-maligních stadiích tumoru vede k rozvoji rakovinného bujení. Na druhou stranu, v dlouhodobé perspektivě se senescence podílí na stárnutí tkáně organismu. Porozumění příčinám a důsledkům senescence nám může poskytnout důležité informace o procesech jako je rakovinné bujení a stárnutí organismu, což může přispět k nalezení nových terapeutických přístupů. V první částí dizertační práce jsme studovali vztah mezi dvěma tumor-suprimujícími signálními dráhami, DDR a ARF, v odpovědi na aktivaci onkogenu. S využitím několika myších modelů, lidských klinických vzorků a buněčných kultur jsme ukázali, že k aktivaci signální dráhy ARF dochází v pozdějším stádiu vývoje nádoru než k aktivaci dráhy DDR. Pro spuštění ARF signalizace je navíc zapotřebí vyšší hladiny onkogenního stresu než pro aktivaci DDR. ARF tedy představuje pozdní a komplementární bariéru nádorové suprese. Změny chromatinu spojené se senescencí (SAHF) jsou obecně považovány za mechanismus přispívající k...

Cells continuously experience various forms of exogenous and endogenous stress stimuli. Cellular senescence, a state of permanent cell-cycle arrest, is a physiological response that prevents proliferation of damaged cells. It is an important tumor suppressive mechanism, because evading senescence in pre-malignant tumors leads to cancer progression. However, in the long term, senescence can also contribute to tissue aging. Our understanding of the causes and consequences of senescence can provide important insights into processes such as cancer development and aging and may help us design new therapeutic approaches. In the first part of my thesis, we investigated a relationship between two known tumor suppressor pathways, the DNA Damage Response (DDR) and the Alternative Reading Frame (ARF), in response to oncogenic insults. By using several mouse models, human clinical samples and cell culture models we showed, that ARF activation occurs at a later stage of tumor progression than activation of the DDR. Moreover, ARF activation requires a higher level (threshold) of oncogenic stress than DDR. Therefore, we proposed, that ARF represents a delayed and complementary barrier to tumor progression. Senescence-associated heterochromatin foci (SAHF) formation, representing pronounced changes in chromatin,...