Studium transdermální a dermální absorpce acyklických nukleosidfosfonátů ze skupiny 2,6-diaminopurinu

Abstract

Acyclic nucleoside phosphonates (ANP) are broad-spectrum antivirals highly effective against herpes-, retro- and hepadnaviruses. They also exhibit cytostatic, antiparasitic, immunomodulatory activities. Their transdermal delivery offers an attractive and advantageous route of administration, but is limited due to the polar character of their phosphonate moiety. The aim of this work was to study the possibility of both transdermal and dermal application of a series of 2,6-diaminopurine derivatives including (R)-PMPDAP and (S)-PMPDAP, (S)-HPMPDAP, (S)-8-azaHPMPDAP, cyclic (S)-HPMPDAP and lysolipid prodrugs, i.e., hexadecyloxypropyl (HDP) esters of (R)-HDP-PMPDAP and (S)-HDP- HPMPDAP. Ability of ANP to penetrate trough the skin by themselves is generally very low. For this reason the influence of permeation enhancer dodecylester of 6- (dimethylamino)hexanoic acid (DDAK) through and into human skin was investigated. The evaluation was performed in vitro by using Franz diffusion cells and human skin. The results of this work confirm that ANP (60 mM in 60 % propylene glycol) delivery through the skin is very low (flux 0.53-1.40 nmol/cm2 /h), except for the lysolipid prodrugs (R)-HDP-PMPDAP and (S)-HDP-HPMPDAP), which were not detected in the acceptor phase at all. 1 % DDAK enhanced transdermal flux of...

Acyklické nukleosidfosfonáty (ANP) jsou látky patřící do skupiny širokospektrých antivirotik s vysokým účinkem na herpes-, hepadna- a retroviry. Vykazují také rozsáhlou cytostatickou, antiparasitickou a imunomodulační aktivitu. Transdermální aplikací těchto látek se nabízí atraktivní a výhodná cesta podání, která je ovšem limitována polárním charakterem sloučenin, zejména jejich fosfonátovou skupinou. Cílem práce bylo studovat možnosti transdermální i dermální aplikace látek ze série 2,6-diaminopurinu, konkrétně (R)-PMPDAP a (S)-PMPDAP, (S)-HPMPDAP, 8-aza-(S)- HPMPDAP, cyklického (S)-HPMPDAP a dále lipofilních proléčiv hexadecyloxypropyl (HDP) esterů (R)-HDP-PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP. Schopnost ANP procházet samostatně kůží je však velmi nízká. Z tohoto důvodu jsme studovali také vliv permeačního akcelerantu dodecylesteru kyseliny 6-(dimethylamino)hexanové (DDAK) na prostup těchto látek přes i do kůže. Hodnocení bylo prováděno in vitro za použití Franzových difúzních cel a vzorků lidské kůže. Výsledky práce potvrdily, že ANP (60 mM v 60 % propylenglykolu) procházejí v malém množství kůží (flux 0,53-1,40 nmol/cm2 /h), kromě lipofilních proléčiv (R)-HDP- PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP, které jsme v akceptorové fázi vůbec nedetekovali. Nepozorovali jsme žádný rozdíl mezi (R) a (S) enantiomery. 1 % DDAK...