Interakce léčiv s nukleárními receptory při regulaci biotransformačních enzymů a lékových transportérů

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Alice Nová Školitel: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název dizertační práce: Interakce léčiv s nukleárními receptory při regulaci biotransformačních enzymů a lékových transportérů Biotransformační enzymy metabolizující xenobiotika hrají klíčovou roli v metabolismu, eliminaci a detoxifikaci xenobiotik, která se dostanou do kontaktu s organismem a chrání tak organismus před potenciálními škodlivými účinky xenobiotik, i některých endobiotik. Ve většině tkání se nacházejí biotransformační enzymy fáze I, II i lékové transportéry, které jsou exprimovány na bazální úrovni nebo jsou inducibilní a jejich exprese se zvyšuje po vystavení organismu xenobiotikům. Ovlivnění exprese a aktivity biotransformačních enzymů a lékových transportérů může vyústit v nepředvídatelnou tkáňovou a systémovou distribuci podaných léčiv, nežádoucí účinky nebo selhání terapie. Indukce biotransformačních enzymů a lékových transportérů je zprostředkována především orphan nukleárními receptory - pregnanovým X receptorem (PXR) a konstitutivním androstanovým receptorem (CAR), a transkripčním faktorem aryl hydrokarbonovým receptorem AhR. Tato dizertační práce předkládá výsledky tří studií, zabývajících se studiem genové...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Pharmacology and Toxicology Candidate: Alice Nová, MSc Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Petr pávek, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Drug interactions with nuclear receptors in the regulation of drug metabolizing enzymes and drug transporters Drug metabolizing enzymes play a key role in metabolism, elimination and detoxification of xenobiotics exposed to the body and protect the organism from potentially harmful effect of xenobiotics as well as certain endobiotics. Phase I and II drug metabolizing enzymes and drug transporters are expressed in most tissues in basal level or may be induced after exposure to xenobiotics. Affecting of expression or activity of drug metabolizing enzymes and drug transporters may result in unpredictable tissue and systemic drug distribution, to side effects or therapy failure. Up-regulation of drug metabolizing enzymes and drug transporters mediates mainly orphan nuclear receptors - pregnane X receptor (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR) and transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AhR). This doctoral thesis presents the results of three studies dealing with the gene regulation of drug metabolizing enzymes and drug transporters via nuclear receptors. In the first part of...