Antifungal Drug Discovery: Focus on Incrustoporin Derivatives

Abstract

SOUHRN Jednou z priorit, kterou řeší současná lékařská mykologie, je vývoj nových a účinných antifungálních látek. Je to do značné míry vynucená reakce na významné změny v epidemiolo- gie houbových infekcí, které se stávají realnou hrozbou pro stále větší počet pacientů. I přes zvyšené úsilí na poli farmaceutického výzkumu a vývoje v posledních třech dekádách, v případě nejzávažnějších invazivních forem infekcí vyvolaných patogenními houbami, máme k dispozici jen několik účinných preparátů. Jedná se o amfotericin B a jeho lipidové formulace, triazolové deriváty, antimetabolit flucytosin a nejnověji skupinu echinokandinových anti- mykotik. Situace v oblasti terapie systémových mykóz je nejnaléhavější zejména u početně na- růstající populace imunoalterovaných pacientů, ať už vlivem pandemie AIDS, nebo mod- erních, ale agresivních medicinských přístupů zvláště při léčbě onkologických a transplan- tovných pacientů. Výše uvedené skutečnosti staví do jasnějšího světla a kontextu výzkumu látek s an- timikrobní aktivitou hlavní předmět studia dizertační práce - skupinu látek na bázi acyloxy- metholovaných derivátů inrustoporinu. U těchto látek, jmenovitě u halogenových derivátů označených LNO6-22, LNO15-22 a LNO18-22, které byly syntetizovány skupinou doc.Poura na Katedře anaorganické a organické chemie,...

1 CONCLUSIONS In the context of Medical Mycology today, the development of new more effective antifungal agents is a priority. In fact, there are still only about six drugs in use to treat invasive fungal infections, concretely the polyene amphotericin B (including its new lipidic formulations), the antimetabolite flucytosine, the triazoles fluconazole, itraconazole, and voriconazole, and the echinocandin caspofungin. Simultaneously, the incidence of invasive opportunistic mycoses has been increasing steadily with the increasing number of immunocompromised patients, caused both by HIV (human immunodeficiency virus) infection and AIDS and the development of medical techniques, particularly referring to oncology or transplant patients. In this setting, the relevance of the development of new antifungal agents and, hence, our work presented here, is easily understandable. The group of the acyloxymethylated incrustoporin derivatives is now in a higher stage of development, after being previously studied concerning structure-antifungal activity relationship and tuning of antifungal activity. Our work has shown the best derivatives from the group, compounds LNO6-22, LNO15-22, and LNO18-22, to have broad spectrum in vitro antifungal activity and high potency, inhibiting growth of a variety of pathogenic yeasts and...