Příprava a hodnocení nových derivátů dimefluronu a benfluronu

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Marek Kolenič Konzultant: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava a hodnocení nových derivátů dimefluronu a benfluronu Benfluron je původní československé cytostatikum vyvinuté ve Výzkumném ústavu farmacie a biochemie. Pro své nevýhodné farmakokinetické vlastnosti však nikdy nedosáhlo širšího významu. Obdobně i dimefluron, vyvinutý ve snaze zlepšit farmakokinetický profil, skončil na úrovni preklinického hodnocení. Nevýhodné chování obou látek je způsobeno rychlou metabolizací za vzniku prakticky neúčinného 7-hydroxyderivátu. Ve své diplomové práci se zabývám syntézou a biologickým hodnocením in vivo a in vitro u C7-derivátů obou látek, u nichž lze předpokládat sníženou míru deaktivace a tím i prodloužený účinek. Před zamýšlenou derivatizací však bylo nejprve nutné připravit dostatečné množství dimefluronu, během čehož byla celá syntéza optimalizována. Ačkoliv všechny deriváty vykazovaly vyšší cytotoxicitu in vitro na buněčných liniích MCF-7, BT-549 a MDA-MB-231 než parentní látky a zároveň byly lépe snášené při p.o. podání u myší, výrazně nesnižovaly hmotnost solidního Ehrlichova tumoru in vivo ani neprodlužovaly dobu přežití.

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Marek Kolenič Consultant: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Title of Thesis: Synthesis and biological evaluation of dimefluron and benfluron derivatives Benflurone is an original Czechoslovak cytostatic drug developed at Research Institute of Pharmacy and Biochemistry (VÚFB). Due to its unfavorable pharmacokinetic properties it has not been used for human therapy of cancer. Dimeflurone, developed with aim to improve pharmacokinetics of benflurone, was discontinued either at the phase of preclinical trials. Disadvantageous properties of both drugs is caused by rapid deactivation leading to formation of nearly inactive 7-hydroxyderivatives. In my diploma thesis, I concern about synthesis, in vivo and in vitro biological evaluation of C7-derivatives of both compounds. We assume lower deactivation rate and also longer and more potent effect. Firstly, sufficient amount of dimeflurone had to be synthesized, this process was improved and scaled-up. Although all the derivatives are more cytotoxic on cell lines MCF-7, BT-549 and MDA-MB-231 and they are also less toxic in mice after p.o. administration, they do not reduce weight of solid Ehrlich tumor neither prolong time of survival.