In silico screening of SIRT6 inhibitors

Abstract

Název práce: In silico screening inhibitorů SIRT6 Autor: Tomáš Kučera Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Vedoucí diplomové práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel-specialista: Maija Lahtela-Kakkonen, Ph.D. Abstrakt: SIRT6 je nazýván NAD-dependentní protein deacetylasa sirtuin-6 a je členem proteinové rodiny sirtuinů. Moduluje acetylaci histonu H3 (klinicky důležitých Lys9 a Lys56). SIRT6 je zajímavým cílem léčiv vzhledem k jeho roli při replikaci DNA, glykolýze a zánětu - proto je vývoj inhibitorů SIRT6 významný v souvislosti s diabetes mellitus, artritidou a rakovinou. Cílem práce bylo najít nové molekuly inhibující deacetylační aktivitu SIRT6 za využití metod výpočetní chemie a molekulového modelování. Snažili jsme se najít zejména nové struktury, které by bylo možné optimalizovat v dalších fázích cesty za léčivem. Jako vstupní data bylo použito 9 inhibitorů a krystalová struktura SIRT6 (PDB kód 3K35). Ze skupiny metod založených na ligandech byly vybrány farmakofor a chemická podobnost, z metod založených na struktuře to pak byl molekulový dock- ing. Farmakofor byl definován po strukturálním srovnání čtyř známých ligandů a testován na souboru ligandů a neligandů. Jako vzor...

Title: In silico screening of SIRT6 inhibitors Author: Tomáš Kučera Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Supervisor: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Specialized supervisor: Maija Lahtela-Kakkonen, Ph.D. Abstract: SIRT6 is called NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-6 and it is a member of sirtuin protein family. It modulates acetylation of histone H3 (clinically important Lys9 and Lys56). The SIRT6 enzyme is an interesting drug target because of its role in DNA replication, glycolysis and inflammation - that is why the design of SIRT6 inhibitors is relevant in context of diabetes mellitus, arthritis and cancer. The aim of the work was to identify small molecules to inhibit deacetylase activity of SIRT6 using methods of computational chemistry and molecular modeling. We tried to find new lead structures with possibility to be optimized in next phases of the drug discovery process. The 9 known inhibitors and crystal structure of SIRT6 (PDB code 3K35) were used as input data during the modeling. Pharmacophoric and chemical similarity searches were selected from the group of ligand-based methods and molecular dock- ing from the group of structure-based methods. The pharmacophore was defined after structural alignment of four known ligands and tested on set of...