Liniová plasticita leukemických buněk

Abstract

Liniový přesmyk z lymfoidní do myeloidní linie během léčby B prekurzorové akutní lymfoblastické leukemie (BCP ALL) je raritní a byl dosud popisován především u pacientů s přestavbou MLL genu. Podařilo se nám objevit zcela novou skupinu BCP ALL, u které dochází k liniovému přesmyku do monocytoidní linie během časné fáze léčby - swALL ("switching" ALL). U žádného pacienta se swALL fenoménem jsme nenašli přestavbu genu MLL. Zastoupení swALL pacientů mezi BCP ALL bylo neočekávaně vysoké (3-4%). Všichni swALL pacienti měli aberantní expresi antigenu CD2 (LFA-2). Zvýšená exprese C/EBPα genu a hypomethylace CEBPA promotoru byly přítomny u většiny swALL pacientů již při diagnóze onemocnění, dříve než jsme pozorovali liniový přesmyk. U pacientů se swALL jsme identifikovali v průběhu liniového přesmyku subpopulaci buněk exprimujících současně B lymfoidní a monocytární znaky. V průběhu transdiferenciace typicky dochází k zvýšení exprese cytokinových receptorů pro M-CSF a GM-CSF. Liniový přesmyk je možné rekapitulovat v in vivo a v in vitro podmínkách. Dětští pacienti se swALL odpovídají pomaleji na iniciální léčbu, často vyžadují intenzivnější léčbu, ale jejich prognóza se zdá být srovnatelná s "ostatními" BCP ALL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

So far, the lymphoid to myeloid lineage switch during the treatment of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP ALL) was identified only rarely in patients with the MLL gene rearrangement. We discovered a novel BCP ALL subset switching to monocytoid lineage during an early phase of the treatment - swALL ("switching" ALL) with no MLL gene rearrangement. The proportion of swALL cases among BCP ALLs was unexpectedly high (3-4%). All swALLs have expressed the CD2 antigen (LFA-2). The upregulation of C/EBPα gene and hypomethylation of the CEBPA promoter were significant in blasts already at diagnosis, proceeding the lineage switch in the majority of the cases. SwALL patients were characterized by unique subpopulation of the cells coexpressing B lymphoid and monocytoid markers. Changes in the gene expression of M-CSFR, GM- CSFR and other genes accompanied the lineage switch. The lineage switch could be recapitulated in vivo and in vitro. Even if the children patient with swALL respond slowly to initial therapy, the prognosis is comparable to "other" BCP ALLs. Risk-based ALL therapy appears to be the treatment of choice for swALL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)