Individualized pharmacokinetically guided dosage adjustment of fluorouracil using population pharmacokinetic modeling

Abstract

viii ABSTRAKT David Čechlovský‡ , Stefanie Kraff*, Ulrich Jaehde* *Institute of Pharmacy, Clinical Pharmacy, University of Bonn, Germany ‡ Katedra sociální a klinické farmacie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Název diplomové práce: Individualizovaná farmakokineticky vedená úprava dávkování fluorouracilu (5-FU) s použitím populačního farmakokinetického modelu. Cíle: Vyvinout metodu, která by s pomocí farmakokineticky vedené úpravy dávkování zaměřené na cílovou AUC, zvýšila účinnost a bezpečnost fluorouracilu (5-FU). Metody: Odebráno bylo 90 vzorků krve od pacientů s diagnózou kolorektální rakoviny, léčené fluoruracilem (5-FU) podávaným v různě dlouhých infuzích. Několik verzí farmakokinetických modelů využívajících kompartmentové modely bylo přizpůsobeno pro dané koncentrace plazmy s použitím "nonlinear mixed effect modelling" (NONMEM). Byly prozkoumány různé modely vyhodnocující chyby. "Stepwise" metoda byla použita k vyhodnocení potenciálního efektu náhodných veličin individuálních pro každého pacienta. Vyhodnocení modelu bylo vykonáno pomocí "bootstrap" metody. Výsledky: Jako základní model byl vybrán jedno-kompartmentový lineární model, který byl úspěšný v přizpůsobení se sesbíraným datům. Konečný model obsahoval "Additive Residual Error". Náhodné veličiny BSA>CL a IIV...

vii ABSTRACT David Čechlovský‡ , Stefanie Kraff*, Ulrich Jaehde* *Institute of Pharmacy, Clinical Pharmacy, University of Bonn, Germany ‡ Department of social and clinical pharmacy, Faculty of pharmacy in Hradec Králové, Charles University in Prague Title of diploma thesis: Individualized pharmacokinetically guided dosage adjustment of fluorouracil (5-FU) using population pharmacokinetic modelling. Objectives: To develop a method to increase the efficacy and tolerability of fluorouracil (5-FU) with pharmacokinetically-guided dose adjustment based on a target AUC. Methods: Blood samples were collected from 90 patients with the diagnosis of colorectal carcinoma treated with fluorouracil (5-FU) administered at various infusion durations. Several versions of compartmental pharmacokinetic models were fitted to the plasma concentration data, using nonlinear mixed effect modelling (NONMEM). Different error models were evaluated. The potential effect of patient covariates was evaluated using a stepwise method. Model evaluation was performed by using the bootstrap method. Results: The one-compartment linear model was chosen as a base model as it was successful in fitting to the data collected..The final model contained Additive Residual Error. A covariate BSA>CL and IIV on CL were significantly correlated to the...