Aminobisphosphonates and their derivatives: Traditional uses and novel applications

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Student: Tomáš Eisner Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph. D. Školitel specialista: Petri Turhanen, Ph. D. Název diplomové práce: Aminobisfosfonáty a jejich deriváty: Tradiční využití a nové aplikace Limitujícím faktorem pro terapeutické užívání bisfosfonátů je jejich špatná biodostupnost po perorálním podání. Absorpce bisfosfonátů je obvykle nižší než 1%. Druhým limitujícím faktorem je výskyt podráždění horních částí gastrointestinálního traktu (ve 2-10% případů). Cílem této práce byla syntéza nových derivátů aminobisfosfonátu alendronátu (ALN), s vylepšenými farmakologickými vlastnostmi, které by mohly být použity jako proléčiva. ALN se v klinické praxi primárně používá k léčbě postmenopauzální osteoporózy. Postup syntézy vedoucí až k chráněnému derivátu ALN byl revidován a optimalizován pro syntézu větších množství. Jednotlivé produkty tohoto postupu byly nutně potřebné k pokračování přípravy nových derivátů. Mědí katalyzované ''click'' reakce dvou různých látek s terminální trojnou vazbou a azidobisfosfonátu byly použity k získání nového potenciálního proléčiva. Reakce propargylalkoholu s azidobisfosfonátem katalyzovaná práškovou mědí byla úspěšná a vedla k heterocyklickému derivátu...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Student: Tomáš Eisner Supervisor: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph. D. Specialized supervisor: Petri Turhanen, Ph. D. Title of diploma thesis: Aminobisphosphonates and their derivatives: Traditional uses and novel applications Bisphosphonates (BPs) are limited in therapeutical use because of their poor bioavailability after oral administration. Typically less than 1% is absorbed. Second limitation of treatment connected with BPs is the incidence of upper gastrointestinal tract irritation (2-10% cases). The aim of this work was the synthesis of new derivatives of aminobisphosphonate alendronate (ALN) with improved pharmacological properties which could be potentially used as a prodrug. ALN is used in clinical practice primarily to treat postmenopausal osteoporosis. The synthetic route leading to protected aminobisphosphonate derived from ALN was revised and optimized for large scale synthesis. The products of this route were needed for continuation in the preparation of new derivatives. Copper catalyzed ''click'' reaction of terminal alkyne and azidoBP was used with different starting materials to get a new possible prodrugs. Reaction of propargyl alcohol and azidoBP with Cu powder as a catalyst...