Strukturní obměny transkarbamů - syntéza a sledování vlastností a biologické aktivity se zaměřením na objasnění mechanismu účinku

Abstract

SOUHRN Mezi úkoly řešené dlouhodobě na Katedře anorganické a organické chemie Farmaceutické fakulty Univerzity Karlovy patří mimo jiné také syntéza a testování účinnosti látek s potenciální aktivitou akcelerantů transdermální permeace. V posledním desetiletí zde byly připraveny estery kyseliny 6-aminohexanové a jejich analogy s vysokou akcelerační účinností. V současnosti jsou hledány bližší vztahy mezi jejich strukturou a účinkem. Příspěvkem k této problematice je i tato práce, která se týká hledání mechanismu účinku jednoho z nejúčinnějších připravených derivátů, transkarbamu 12 (T12). Akceleranty transdermální permeace jsou látky usnadňující vstup léčiva přes kůži. Jejich možné mechanismy účinku zahrnují narušení uspořádané struktury stratum corneum, zvýšení rozpustnosti léčiva ve vehikulu nebo zvýšení jeho rozdělování do stratum corneum. Přesný mechanismus většinou není znám. T12 je sůl karbamové kyseliny odvozená od dvou molekul dodecylesteru kyseliny 6- aminohexanové. V mírně kyselém prostředí (jaké se nachází například ve stratum corneum, jeho místě účinku) se snadno rozkládá za uvolnění CO2 a volného aminoesteru. S cílem zjistit, zda tato schopnost souvisí s vysokou aktivitou, byla připravena série látek s CO2 kovalentně vázaným v polární hlavě (estery kyseliny uhličité, karbamové a šťavelové)....

One of the subjects studied in the Department of Inorganic and Organic Chemistry of the Faculty of Pharmacy focuses on the synthesis and biological evaluation of potential transdermal permeation enhancers. Over the past few years, series of esters of 6-aminohexanoic acid of high enhancing activity and their analogues have been prepared. Presently, the structure-activity relationships are being studied. This work contributes to this problem by searching for the mechanism of action of one of the most active compounds, transkarbam 12 (T12). Transdermal permeation enhancers facilitate drug absorption through the skin. Generally, their mechanisms of action include the disturbance of highly ordered structure of stratum corneum, promotion of drug solubility in the vehicle or enhancing the partitioning of drug from the vehicle into stratum corneum. Nevertheless, the exact mechanism is usually unclear. T12 is a carbamic acid salt derived from two molecules of 6-aminohexanoic acid dodecyl ester. In slightly acidic environment (as in stratum corneum, its target place) it decomposes easily releasing a molecule of CO2 and free amino ester. To find out whether this ability contributes to its high activity, a series of T12 analogues with CO2 covalently bound in the polar head was prepared (esters of carbonic,...