Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: František Slovák Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy. Tuberkulóza je celosvětově rozšířené infekční onemocnění. Největším problémem dnešní doby jsou multi a kompletně rezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis, které nereagují na žádná dosud známá léčiva. Hlavním důvodem vysoké odolnosti a lékové rezistence bacila je složení jeho buněčné stěny. Ta obsahuje vysoký podíl mykolových kyselin. Syntéza mykolových kyselin probíhá v několika krocích. Finálním krokem je katalytická redukce enzymem enoyl ACP-reduktázou (InhA). Tato práce byla zaměřena na hledání nových potenciálních látek, které by byly schopné tento enzym inhibovat. K hledání těchto látek bylo použito metod výpočetní technologie a molekulového modelování. Úprava krystalografických struktur proběhla v programu Maestro a dockování v programu MOE. Pomocí molekulového dockingu bylo na 3 krystalografických strukturách enzymu InhA otestováno přes 30 000 molekul z databáze ZND (Zink natural derivates). Z tohoto počtu bylo vybráno 8 molekul, jejichž výsledky po provedení dockingu nasvědčovaly...

Charles University in Prague, Pharmaceutical Faculty in Hradec Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Diplomate: František Slovák Supervisor: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Title of Diploma Thesis: Molecular modeling study of potential mycobacterial enoyl ACP reductase inhibitors. Tuberculosis is a worldwide spread infectious disease. The biggest problem of our time are completely and multi resistant strains of Mycobacterium tuberculosis that do not respond to currently known drugs. The main reason for high resistance and drug resistance is a bacillus composition of its cell wall. It contains a high proportion of mycolic acids. The synthesis of mycolic acids takes several steps. The final step is a catalytic reduction by enzyme enoyl - ACP reductase ( InhA ). This work was focused on finding new potential substances that would be able to inhibit this enzyme. There were used methods of computing and molecular modeling to search these substances. Adjusting of crystallographic structures ran in the program Maestro and docking in the MOE program. Over the 30 000 thousand molecules from the ZND (Zinc Natural Derivates) were tested by molecular docking on 3 crystallographic structures of InhA enzyme. 8 of these molecules were selected from this amount because their...