Molecular pathology of selected inherited hyperbilirubinemias

Abstract

SOUHRN Dědičné hyperbilirubinémie představují skupinu metabolických onemocnění, charakterizovaných zvýšenou hladinu celkového bilirubinu nebo jeho konjugované frakce v séru. Většina těchto hyperbilirubinémií je děděná autosomálně recesivně a jsou manifestovány zejména v mladém věku. Zvýšený bilirubin je zapříčiněn poruchami v některém z enzymů metabolické dráhy hemové degradace, ať už jeho konjugace (UGT1A1) nebo transportu (ABCC2, OATP1B1, OATP1B3). Všechny proteinové produkty těchto genů se účastní nejen eliminace bilirubinu, ale take různých dalších substrátů. Studie těchto protein mají tedy široký farmakogenomický vliv. Tato studie popisuje molekulární podstatu dědičných hyperbilirubinémií u kavkazské a romské populace, srovnává klinická a biochemická data s výsledky molekulární genetiky. Dále popisujeme vliv současného výskytu variant c.-3279T>G a g.175492_175493insTA na hladinu celkového sérového bilirubinu . Stanovili jsme vazebnou nerovnováhu obou variant lokalizovaných v promotorové oblasti genu UGT1A1. Zároveň jsme ověřili konzistenci populačních dat s výsledky v literature. Ve druhé studie jsme popsali vzácnou konjugovanou hyperbilirubinémii Dubin-Johnsonova typu u 7 romských rodin. Našli jsme novou variantu v ABCC2 genu NG_011798.1:c.[1013_1014delTG] a take dvojitý genetický defect - kombinaci...

Inherited hyperbilirubinemias are a group of metabolic disorders, characterized by increased levels of total serum bilirubin or its conjugated fraction. Most of these hyperbilirubinemias are inherited autosomal recessively and are manifested in young age. Increased bilirubin reflects the genetic disturbances in one of the enzymes of heme degradation pathway, the defect of bilirubin conjugation (UGT1A1 gene) or its transport (ABCC2, OATP1B1, OATP1B3). All of these proteins are involved not only in elimination of bilirubin, but various substrates; therefore the performed studies have a great pharmacogenomics impact. We have studied the molecular pathology of hereditary hyperbilirubinemias in Caucasian and Roma population and to compare the clinical and biochemical results with the molecular genetic data. We described the impact of compound defect of c.-3279T>G and g.175492_175493insTA on total serum bilirubin and calculated the linkage disequlibrium of these two variants in promoter region of UGT1A1 gene. We also verified, that the population distribution of both variants is in concordance with the literature. In our second study, we have described the rare conjugated hyperbilirubinemia Dubin-Johnson type among 7 Roma families. We have found a novel variant NG_011798.1:c.[1013_1014delTG] together with...