Molekulární aspekty muskuloskeletálních onemocnění a význam malých regulačních RNA

Abstract

Revmatologická onemocnění bývají chronická, bolestivá a do určité míry invalidizující. Porozumění mechanismům jejich patogeneze je zatím velmi neúplné. Hyper-reaktivní imunitní systém a porucha autotolerance jsou zřejmě doplněny lokálními faktory, které způsobí, že některé klouby/svaly bývají postižené více a jiné méně. Vše je výsledkem složité sítě interakcí mezi imunitními buňkami, kloubními fibroblasty, chondrocyty, osteocyty, myocyty a dalšími buňkami. V předložené dizertační práci jsem se zaměřila na tři molekulární aspekty patogeneze revmatologických onemocnění: regulační RNA, S100 proteiny a autoprotilátky. V teoretické části jsem shrnula, co je známo o vzniku, funkci a významu těchto molekul v revmatologii. Ve výzkumné části předkládám šest originálních publikací a jedno review o roli těchto molekul při vývoji revmatoidní artritidy (RA) a idiopatické zánětlivé myopatie (IZM). Mezi hlavní výsledky práce patří studie popisující expresi PIWI-interagujících RNA (piRNA) v synoviálních fibroblastech pacientů s RA. piRNA jsou malé regulační RNA, které v komplexu s PIWIL proteiny regulují genovou expresi a tlumí transpozómy. Exprese piRNA molekul byla dlouho považována za výhradní vlastnost zárodečných a nádorových buněk. My jsme detekovali 268 piRNA molekul v RA synoviálních fibroblastech (SF), a...

Rheumatic diseases are common, usually chronic, painful and to some extent invalidating medical conditions. Understanding of the disease pathogenesis is still very fragmentary. Hyperreactivity of the immune system and defect of autotolerance are probably contributed by local factors, which helps to explain, why some joints/muscles are more affected than others. All this results from a complex net of interactions between immune cells, synovial fibroblasts, chondrocytes, osteocytes, myocytes and other cells. In the submitted PhD thesis I have focused on three groups of molecules: regulatory RNAs, S100 proteins and autoantibodies. In the theoretical part, I sum up the current knowledge on their biogenesis, function and the role in rheumatology. In the investigative part, I present six original publications and one review on the role of those molecules in development of rheumatoid arthritis (RA) and idiopathic inflammatory myositis (IIM). One of the main studies was focused on expression of PIWI-interacting RNAs (piRNAs) in RA synovial fibroblasts (SF). piRNAs are small regulatory RNAs which in complex with PIWIL proteins regulate gene expression and silence transpozoms. piRNA expression was considered to be limited to germline and cancer cells. We have found 267 PIWI-interacting RNAs to be expressed...