Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika. (příprava a studium biologických vlastností)

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Mgr. Barbora Vaňásková Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název disertační práce: Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Disertační práce se zabývá hledáním potenciálních antituberkulotik odvozených od pyrazinkarboxylové kyseliny. Součástí práce je teoretická část, ve které je nastíněna problematika tuberkulózy, faktory ztěžující efektivní léčbu onemocnění (vývoj rezistence a koinfekce HIV) a současné terapeutické postupy. Samostatná kapitola je věnována složení mykobakteriální buněčné stěny. Dále je uveden stručný přehled používaných antituberkulotik první a druhé linie, léčiv nově zavedených do klinické praxe a slibných derivátů v různých fázích preklinického a klinického hodnocení. Zvláštní pozornost je věnována pyrazinamidu, přehledu současných teorií mechanismu účinku tohoto antituberkulotika první linie a specifickému cíli pyrazinkarboxylové kyseliny, tj. ribosomálnímu proteinu S1. Pro úplnost je uveden přehled derivátů pyrazinamidu s antimykobakteriální aktivitou publikovaných od roku 2011 (mimo sloučeniny publikované pracovní skupinou prof. Doležala). Vlastní praktická...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy v Hradci Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate: Mgr. Barbora Vaňásková Supervisor: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antituberculotics (synthesis and biological evaluation) This doctoral thesis deals with searching for potential antituberculotic drugs derived from pyrazinecarboxylic acid. Thesis contains theoretical part, in which problematics of tuberculosis, factors hindering the effectiveness of treatment (development of resistance and HIV coinfection) and current therapeutic practice are outlined. An individual chapter is devoted to the composition of the mycobacterial cell wall. A brief overview of first-line and second-line antituberculars as well as drugs newly introduced into the clinical practice and promising derivatives in various phases of preclinical and clinical trials is further stated. Special attention is dedicated to pyrazinamide, current theories dealing with mechanism of action of this first-line antituberculotic drug and to ribosomal protein S1, a specific target of pyrazinecarboxylic acid. A summary of pyrazinamide derivatives with antimycobacterial activity published since 2011 is listed for...