Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic And Bioorganic Chemistry Candidate: Jana Sedláková Supervisors: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome At the present time, no effective treatment is available neither for the most of the congenital disorders of glycosylation (CDGs) nor the mitochondrial DNA depletion syndrome (MDS). Regarding the CDG therapy, D-mannose-1-phosphate (Man-1-P) offers considerable pharmacological potential to improve the pathological patterns in patients affected by phosphomannomutase 2 deficiency (PMM2-CDG), similarly as N-acetyl-D-mannosamine-6-phosphate (ManNAc-6-P) in case of GNE myopathy (GNEM). Administration of selected deoxyribonucleotides was proposed as a potential pharmacological strategy for the treatment of MDS. Unfortunately, the problematic membrane penetration of such polar molecules reduces their effect and limits their clinical application. Hydrophobic, membrane permeable derivatives of the sugar monophosphates and nucleotides, might represent more efficient potential therapeutics for CDGs and...