Studium rezistence v nádorové terapii - vliv inhibitorů protein kinas na aktivitu vybraných lidských reduktas I.

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Dagmar Louvarová Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Název diplomové práce: Studium rezistence v nádorové terapii - vliv inhibitorů protein kinas na aktivitu vybraných lidských reduktas I. Antracyklinová antibiotika jsou významnou skupinou léčiv pro léčbu různých typů rakoviny. Problémem při jejich použití je jejich kardiotoxicita a mnohočetná léková rezistence. Na vzniku rezistence se podílí mnoho faktorů a jedním z nich je i inaktivace antracyklinů působením enzymů, lidských reduktas, které se podílejí na biotransformaci antracyklinů redukcí jejich karbonylové skupiny. Z antracyklinových antibiotik byl vybrán daunorubicin, u něhož byla ověřována potenciální účast vybraných karbonyl redukujících enzymů na jeho metabolismu (AKR1A1, AKR1B1, AKR1B10, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, AKR1C4, CBR1 a CBR3). Specifická aktivita vybraných reduktas byla stanovena pomocí UHPLC analýzy hlavního metabolitu, daunorubicinolu. Nejvíce aktivní byly reduktasy AKR1B10, AKR1C3, AKR1A1 a CBR1. V protinádorové terapii mají velké potenciální využití inhibitory cyklin-dependentních kinas (CDKi). Očekávaným účinkem je především ovlivnění buněčného cyklu a prokázána je i blokace některých transportérů, které eliminují antracykliny z...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Dagmar Louvarová Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Title of diploma thesis: Study of resistance in cancer therapy - protein kinase inhibitors influence on activity of selected human reductases I. The anthracycline antibiotics are a significant group of drugs for treatment of various types of cancer. Difficulties related to their usage are cardiotoxicity and multiple drug resistance. Many factors are involved in the development of resistance; one of them is inactivation of anthracyclines by the activity of enzymes, human reductases, which are involved in biotransformation of anthracyclines by reducing their carbonyl group. Daunorubicin was selected from the group of anthracycline antibiotics, in which the potential involvement of selected carbonyl reducing enzymes in its metabolism (AKR1A1, AKR1B1, AKR1B10, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, AKR1C4, CBR1 and CBR3) was subject of verification. The specific activity of selected reductases was determined by UHPLC analysis of the major metabolite, daunorubicinol. The most active reductases were AKR1B10, AKR1C3, AKR1A1 and CBR1. There is a great potential use of cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKi) in cancer therapy. Expected effect is primarily...