Interakce vybraných protinádorových látek ze skupiny inhibitorů MAPK/ERK signalizační kaskády s ABC lékovými transportéry

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Lukáš Slatinský Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Interakce vybraných protinádorových látek ze skupiny inhibitorů MAPK/ERK signalizační kaskády s ABC lékovými transportéry ABCB1 (Pgp, P-glycoprotein) a ABCG2 (BCRP, breast cancer resistance protein) patří mezi membránové efluxní transportéry závislé na ATP, tzv. ATP-binding cassettes (ABC). Fyziologicky jsou exprimovány v buněčné membráně a chrání tkáně před potencionálně toxickými xenobiotiky, včetně léčiv. Tím, že jsou schopny odčerpávat širokou škálu cytotoxických léčiv, představují také jeden z obranných mechanismů nádorových buněk, což vede k selhávání léčby. BRAF protein má důležitou regulační a signální roli v MAPK/ERK signalizační kaskádě ovlivňující buněčné dělení, diferenciaci a sekreci. Mutace BRAF vedou k nadměrné aktivitě MAPK/ERK kaskády v mnoha nádorových buňkách a stávají se tak cílem protinádorové terapie. Kobimetinib a dabrafenib jsou relativně nové protinádorové látky, inhibují uvedenou signální dráhu a používají se v léčbě melanomu s mutacemi BRAF. Cílem této práce bylo zjistit, jestli inhibitory kináz kobimetinib a dabrafenib mohou inhibovat efluxní transportéry ABCB1 a ABCG2 a překonávat tak...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Lukáš Slatinský Supervisor: Assoc. prof. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of diploma thesis: Interactions of selected anticancer drugs of the MAPK/ERK signaling pathway inhibitors group with the ABC drug transporters ABCB1 (Pgp, P-glycoprotein) and ABCG2 (BCRP, breast cancer resistance protein) are members of a transmembrane efflux ATP dependent transporter family, so called ATP-binding cassettes (ABC). Physiologicaly they are expressed in the cellular membrane and protect body tissues against potentially toxic xenobiotics including drugs. They represent also one of the tumor defense mechanisms when being able to efflux a wide variety of cytotoxic drugs out of the cancer cells leading to treatment failure. BRAF protein plays an important regulatory and signal role in MAPK/ERK pathway affecting cell division, differentiation and secretion. Mutations of BRAF lead to overactivity in MAPK/ERK pathway in many cancer cells and can be therefore targeted by anticancer therapy. Cobimetinib and dabrafenib are relatively new anticancer therapeutics inhibiting the signal pathway mentioned above and they are used in treatment of melanoma carrying the BRAF mutation. The aims of this project were to...