Potenciální toxicita terpenů a jejich účinky v jaterních buňkách

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Tomáš Zárybnický Školitel: doc. PharmDr. Iva Boušová, Ph.D. Konzultant: doc. Ing. Petra Matoušková, Ph.D. Název disertační práce: Potenciální toxicita terpenů a její účinky v jaterních buňkách Veřejný zájem o rostlinné přípravky, potravní doplňky, extrakty a izolované aktivní látky v posledních desetiletích vzrůstá. Cílem této doktorské disertační práce bylo studovat vybrané látky ze skupiny monoterpenů a seskviterpenů a jejich interakce s jaterními buňkami: interakce s enzymy metabolizujícími léčiva, potenciální jaterní toxicitu a nové mechanismy účinku. Literatura o známá o jaterní toxicitě několika monoterpenů a seskviterpenů byla nejprve shrnuta. Dále jsme se zaměřili na látku (R)-pulegon, známou svou jaterní toxicitou, a jeho předpokládaný metabolit (R)-menthofuran. Výsledky jejich toxicity v precizních tkáňových řezech z lidských jater ukázaly, že (R)-menthofuran byl méně toxický vůči lidským játrům a že pravděpodobným důvodem mohou být mezidruhové rozdíly mezi člověkem a myší. Několik seskviterpenů (farnesol, cis-nerolidol, trans-nerolidol, α-humulene, β-karyofylen a karyofylenoxid) v předešlých studiích inhibovalo aktivitu několika isoforem cytochromu P450 (CYP), zejména pak CYP3A4. Tyto látky...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Tomáš Zárybnický Supervisor: assoc. prof. PharmDr. Iva Boušová, Ph.D. Consultant: assoc. prof. Ing. Petra Matoušková, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Potential toxicity of terpenes and their effects in liver cells The public interest in herbal products, supplements, extracts or isolated active compounds has been increasing during last decades. The aim of this doctoral thesis was to study selected compounds from the group of monoterpenes and sesquiterpenes and their interactions with liver cells: interactions with drug metabolising enzymes, their potential liver toxicity and looking for novel mechanisms of action. The literature about hepatotoxic properties of several monoterpenes and sesquiterpenes, that showed liver toxicity, was summarized first. Then, the study was aimed toward a known hepatotoxicant (R)-pulegone and its presumed metabolite (R)- menthofuran. The toxicity results in precision-cut human liver slices have shown that (R)- menthofuran was less toxic to human liver and that the reason may be inter-species differences between human and mice. Several sesquiterpenes (farnesol, cis-nerolidol, trans-nerolidol, α-humulene, β-caryophyllene, and caryophyllene oxide) have previously...