Gene expression regulation by nuclear receptors in a specific metabolic context - evolutionary perspective
Regulace genové exprese jadernými receptory ve specifickém metabolickém kontextu - evoluční perspektiva
dissertation thesis (DEFENDED)
![Document thumbnail](/bitstream/handle/20.500.11956/170709/thumbnail.png?sequence=9&isAllowed=y)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/170709Identifiers
Study Information System: 196546
Collections
- Kvalifikační práce [4449]
Author
Advisor
Referee
Macůrková, Marie
Leontovyč, Ivan
Faculty / Institute
First Faculty of Medicine
Discipline
Cell Biology and Pathology
Department
BIOCEV, First Faculty of Medicine, Charles University
Date of defense
23. 11. 2021
Publisher
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakultaLanguage
English
Grade
Pass
Keywords (Czech)
Caenorhabditis elegans, jaderné receptory (NRs), mediatorová podjednotka 28 (MED28), negativní regulace prostřednictvím TRs, regulace genové exprese, retinoidní X receptory (RXRs), syndrom resistence k thyroidním hormonum β (RTHβ), thyroidní receptory (TRs), Trichoplax adhaerensKeywords (English)
Caenorhabditis elegans, gene expression regulation, Mediator subunit 28 (MED28), negative regulation by TRs, nuclear receptors, retinoid X receptors (RXRs), syndrome of resistance to thyroid hormones - type β (RTHβ), thyroid hormone receptors (TRs), Trichoplax adhaerensMezi nejdůležitější regulátory genové exprese u zvířat patří jaderné receptory (NRs) a jejich koregulátory, zejména Mediátorový komplex. Zvláštní zájem vzbuzují NRs zúčastňující se na metabolické a vývojové regulaci a na karcinogenesi: receptory hormonů štítné žlázy (TRs) a retinoidové X receptory (RXRs). Ve své práci se podjímám úkolu objasnit některé aspekty regulace genové exprese těmito NRs: míru evoluční konzervace jejich signalizačních drah; mechanismy negativní regulace jadernými receptory; a možné aplikace těchto objevů v klinické medicíně. Použil jsem bioinformatické a mikroskopické metody, včetně metod genové editace, a to na třech úrovních evoluce zvířat ke studiu vtahu NRs a Mediátoru. Reversní genomická analýza u lidských pacientů trpících syndromem rezistence k thyroidním hormonům je využita k posouzení struktury a funkce subdomén TRβ. Porovnání sekvencí, vázné studie a in vivo experimenty u Trichoplax adhaerens vedly k identifikaci blízkého ortologu lidského RXR na počátku evoluce zvířat. Použitím analýzy databází, editace genomu a mikroskopie jsme identifikovali skutečný ortolog mediátorové podjednotky 28 u Caenorhabditis elegans, což poukazuje na zásadní homologii Mediátorového komplexu mezi nematody a člověkem. Analýza vztahu mezi druhy posiluje koncept konzervace regulační osy...
In animals, some of the most critical regulators of gene expression are nuclear hormone receptors (NRs) and their coregulators, specifically the Mediator complex. Of particular interest are the NRs implicated in metabolic and developmental regulation and in carcinogenesis: thyroid hormone receptors (TRs) and retinoid X receptors (RXRs). In this work, I venture to elucidate some aspects of gene expression regulation by these NRs: the degree of evolutionary conservation of signalling based on NRs and their coregulators; the mechanisms of negative regulation by NRs; and possible implications of these findings for clinical medicine. State-of-the-art bioinformatical, genome editing and microscopic techniques are applied at three levels of animal evolution to study NRs and Mediator. Reverse genomics in human patients suffering from the syndrome of resistance to thyroid hormones β are used to infer the structure and function of TRβ subdomains. Alignments, binding studies and in vivo experiments in Trichoplax adhaerens allow identification of a close orthologue of human RXR at the basis of metazoan evolution. Employing database queries, genome editing and microscopy, we describe a correct orthologue of the Mediator subunit 28 in Caenorhabditis elegans, indicating a complete homology of the Mediator complex...