Molecular basis of deficit of F1Fo-ATP synthase and its impact on energy metabolism of a cell
Molekulární podstata deficitu F1Fo-ATP syntázy a jeho dopad na energetický metabolismus buňky
dissertation thesis (DEFENDED)
![Document thumbnail](/bitstream/handle/20.500.11956/178864/thumbnail.png?sequence=9&isAllowed=y)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/178864Identifiers
Study Information System: 153760
Collections
- Kvalifikační práce [4449]
Author
Advisor
Consultant
Honzík, Tomáš
Referee
Kuncová, Jitka
Janovská, Petra
Faculty / Institute
First Faculty of Medicine
Discipline
Biochemistry and Pathobiochemistry
Department
Department of Pediatrics and Inherited Metabolic Disorders First Faculty of Medicine Charles University and General University Hospital in Prague
Date of defense
18. 1. 2023
Publisher
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakultaLanguage
English
Grade
Pass
Keywords (Czech)
mitochondrie, systém oxidační fosforylace, ATP syntáza, mitochondriální poruchy, mitochondriální DNA, MT-ATP6, MTTK, TMEM70Keywords (English)
mitochondria, oxidative phosphorylation system, ATP synthase, mitochondrial diseases, mitochondrial DNA, MT-ATP6, MTTK, TMEM70Hlavní funkcí mitochondrií je produkce energie prostřednictvím procesu oxidační fosforylace. ATP syntáza je makromolekulární rotační stroj lokalizovaný ve vnitřní mitochondriální membráně katalyzující syntézu adenosintrifosfátu (ATP) z adenosindifosfátu (ADP) a anorganického fosfátu (Pi). Mitochondrialní poruchy ATP syntázy představují heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou různou závažností klinického fenotypu s nástupem od narození nebo v pozdějších fázích života. Mutace v mitochondriální nebo jaderné DNA mohou vést k poruše ATP syntázy, a to buď izolovaně, nebo v kombinaci s defekty dalších komplexů systému oxidační fosforylace. Cílem práce bylo charakterizovat protein TMEM70, asemblační faktor ATP syntázy, a studovat vliv nových variant vedoucích k deficitu ATP syntázy v pacientských vzorcích. TMEM70 je 21 kDa velký protein vnitřní mitochondriální membrány s orientací obou konců do mitochondriální matrix, který tvoří v membráně vyšší oligomerní struktury. Naše výsledky ukázaly, že absence proteinu TMEM70 vede ke vzniku izolovaného deficitu komplexu V, s přítomností adaptačního/kompenzačního efektu komplexů dýchacího řetězce. Ve svalových mitochondriích byly pozorovány různé stupně deficitu ATP syntázy způsobené extrémně vzácnými heteroplazmatickými variantami v genu MT-ATP6. Zatímco...
Mitochondria's primary function is to produce energy through the process of oxidative phosphorylation. ATP synthase is a macromolecular rotary machine located in the inner mitochondrial membrane that catalyzes the synthesis of adenosine triphosphate (ATP) from adenosine diphosphate (ADP) and inorganic phosphate (Pi). The mitochondrial disorders due to ATP synthase deficiency represent a heterogeneous group of diseases characterized by variable severity of the phenotype with onset at birth or later in life till adulthood. Mutations in both, mitochondrial or nucelar DNA encoded genes, may result in ATP synthase impairment, either isolated or combined with deficits of other complexes of oxidative phosphorylation. The aims of the thesis were to characterize TMEM70 protein, an ATP synthase assembly factor, and to analyze the impact of novel disease variants leading to ATP synthase deficiency in patients' derived samples. TMEM70 is a 21 kDa hairpin structure protein localized in the inner mitochondrial membrane, with both termini oriented into the matrix, which forms higher oligomer structures. Our results demonstrated that the absence of TMEM70 protein leads to an isolated deficiency of complex V followed in some stage by adaptive/compensatory effect of respiratory chain complexes. Different severities...