Syntéza a hodnocení potenciálních antituberkulotik odvozených od isoniazidu

Abstract

Isoniazid je léčivo první linie používané proti tuberkulóze. Jedná se o baktericidní léčivo se selektivitou pro Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku je primárně založen na blokování syntézy mykolových kyselin, a tedy výstavby buněčné stěny. Vývoj rezistence omezuje terapeutický potenciál isoniazidu a z toho důvodu jsou zapotřebí nové strukturální modifikace, které by mohly problém vyřešit. Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog isoniazidu na bázi jeho hydrazonu s kyselinou glyoxalovou. Volná karboxylová skupina byla dále modifikována různými aminy za vzniku amidů. Bylo připraveno celkem šestnáct substituovaných N-fenyl-2- (2-isonikotinoylhydrazono)acetamidů a byla testována jejich in vitro antimykobakteriální aktivita na vybraných kmenech mykobakterií - Mtb., M. avium a M. kansasii. Nejlepší aktivita proti Mtb. byla prokázána u (E)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)-N-(4- propylfenyl)acetamidu a u (E)-N-(4-butylfenyl)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)acetamidu, jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC) je 0,125 μM ve srovnání s MIC isoniazidu 0,5 µM. Sloučeniny byly aktivní také proti netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC od 2 µM). Aktivita vůči multirezistentním kmenům byla nižší, sloučeniny vykazují zkříženou rezistenci s parentním isoniazidem.

Isoniazid is a first-line drug used against tuberculosis. It is a bactericidal drug with a selectivity for Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). The mechanism of action is primarily based on the blockade of mycolic acid synthesis and thus cell wall synthesis. The development of resistance is limiting the therapeutic potential of isoniazid and that is the reason for the development of its new structural modifications. This diploma thesis is focused on synthesis and evaluation of novel isoniazid analogues based on a hydrazone obtained from isoniazid and glyoxalic acid. The free carboxyl group was further modified by various amines to form amides. A total of sixteen substituted 2-(2- isonicotinoylhydrazono)-N-phenylacetamides were prepared and tested for their in vitro antimycobacterial activity on selected strains of mycobacteria - Mtb., M. avium and M. kansasii. The best activity against Mtb. was shown by (E)-2-(2- isonicotinoylhydrazineylidene)-N-(4-propylphenyl)acetamide and (E)-N-(4-butylphenyl)-2-(2- isonicotinoylhydrazineylidene)acetamide, their minimal inhibitory concentration (MIC) is 0.125 µM compared to isoniazid's MIC of 0.5 µM. They were also active against nontuberculous mycobacterium M. kansasii (MIC from 2 µM). Their activity against multidrug- resistant strains was lower due to...