Mnohočetné formy dipeptidylpeptidázy-IV a fibroblastového aktivačního proteinu v mozkových nádorech

Abstract

Proteolytické enzymy přispívají ke vzniku, rozvoji a progresi řady onemocnění. Dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV) a fibroblastový aktivační protein (FAP) jsou serinové proteázy s unikátní schopností odštěpovat dipeptidy obsahující - vysoce evolučně konzervovaný - prolin na předposlední pozici N-konce substrátů/biologicky aktivních peptidů. FAP vykazuje i gelatinolytickou aktivitu, kterou uplatňuje při procesech remodelace extracelulární matrix. Gliální mozkové nádory (gliomy) vznikají transformací rezidentních gliových buněk, mozkové metastázy vznikají z cirkulujících transformovaných buněk extrakraniálních nádorů. Naše předchozí práce popsaly zvýšenou expresi DPP-IV a FAP v tkáních vysokostupňových gliomů. Přítomnost DPP-IV a FAP v tkáních mozkových metastáz nebyla do této doby popsána. Cílem této dizertační práce bylo popsat mnohočetné formy DPP-IV a FAP, přiblížit jejich buněčný původ a možnou regulovatelnost v mozkových nádorech. DPP-IV a její molekulové MW a pI formy byly exprimovány dominantně transformovanými gliálními buňkami, FAP a jeho MW a pI formy byly přítomny v transformovaných i stromálních buňkách v tkáních GBM a mozkových metastáz. Spektrum mnohočetných forem DPP-IV a FAP v tkáních GBM ani v transformovaných gliálních buňkách pravděpodobně nebylo důsledkem glykosylace. V tkáních GBM a...

Proteolytic enzymes are known to contribute to the initiation, development and progression of a number of diseases. Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) and fibroblast activation protein (FAP) are serine proteases with the unique ability to cleave dipeptides containing - highly evolutionarily conserved - proline at the penultimate position of the N- terminus of substrates/biologically active peptides. FAP also exhibits gelatinolytic activity, which it exerts during extracellular matrix remodeling processes. Glial brain tumors (gliomas) arise from resident transformed glial cells, whereas brain metastases originate from circulating transformed extracranial tumor cells. Our previous work has described an increased expression of DPP-IV and FAP in high-grade glioma tissues. The presence of DPP- IV and FAP in brain metastatic tissues has not been described to date. The aim of this thesis was to describe the multiple forms of DPP-IV and FAP, and to describe their cellular origin and possible regulation in brain tumors. DPP-IV and its molecular MW and pI forms were expressed predominantly by transformed glial cells, whereas FAP and its MW and pI forms were expressed by transformed and stromal cells present in GBM and brain metastatic tissues. The spectrum of multiple forms of DPP-IV and FAP in GBM tissues and...