Vliv zanubrutinibu na rezistenci nádorových buněk k daunorubicinu způsobenou karbonyl redukujícími enzymy.

Abstract

5 Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Lucie Havlíčková Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Title of diploma thesis: The effect of zanubrutinib on tumor cell resistance to daunorubicin due to carbonyl reducing enzymes Anthracycline antibiotics (ANT) are considered the first-line medication for oncologic diseases, including acute myeloid leukemia. Daunorubicin (DAUN) with a carbonyl group in position 13 is often used in chemotherapeutic treatments. Nicotinamidadenindinucleotid-phosphate dependent carbonyl reducing enzymes (CRE) create its hydroxyl metabolite daunorubicinol (DAUN-ol), which demonstrates higher toxicity on myocardial tissue and lower cytotoxicity on cancer cells, which acquire tolerance towards its effects. Overexpression of enzymes catalyzing the conversion of effective antineoplastic DAUN causes the gradual development of resistance to administered ANT. For this reason, the new pharmacotherapeutic options for preventing this process are being searched for to maintain the drug in the target cell as long as possible. One option is to use inhibitors, which lower enzymatic activity CRE and prevent unfavorable DAUN metabolism on cardiotoxic and ineffective DAUN-ol. This diploma thesis aimed to study the...

4 Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Lucie Havlíčková Školitel: Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv zanubrutinibu na rezistenci nádorových buněk k daunorubicinu způsobenou karbonyl redukujícími enzymy. Antracyklinová antibiotika (ANT) patří mezi léčiva první volby používaná na onkologická onemocnění, včetně akutní myeloidní leukémie. V chemoterapeutické léčbě se především využívá daunorubicin (DAUN) s karbonylovou skupinou v poloze 13. Působením nikotinamidadenindinukleotid-fosfát dependentních karbonyl redukujících enzymů (CRE) vzniká jeho hydroxylový metabolit. Daunorubicinol (DAUN-ol) vykazuje vyšší toxicitu na srdeční tkáň a nižší cytotoxicitu na rakovinotvorné buňky, které získávají odolnost k jeho účinkům. Nadměrná exprese enzymů, které katalyzují přeměnu antineoplasticky účinného DAUN, způsobuje postupný rozvoj rezistence na podané ANT. Z toho důvodu se hledají nové farmakoterapeutické možnosti, jak tomuto procesu zabránit, aby se podané léčivo udrželo v cílové buňce po co nejdelší dobu. Jedním způsobem je použití inhibitorů, které snižují enzymatickou aktivitu CRE a tím zabraňují nežádoucímu metabolismu DAUN na kardiotoxický a neúčinný DAUN-ol. Cílem diplomové práce bylo studium inhibice zanubrutinibu (ZANIB)...